AHDC1基因突变致Xia-Gibbs综合征1例报告并文献复习

路 通 吴冰冰 王 艺

1 病例资料

男，15月龄，因“发育落后”于2016年6月23日首诊于复旦大学附属儿科医院神经内科，就诊时不会说话，偶无意识叫爸妈，不会爬，可独坐及抓物。

患儿系G1P1，足月顺产，出生体重3 800 g，出生时无窒息抢救史。母孕时22岁，否认智力异常，否认孕期异常。父母非近亲结婚，否认家族遗传病史。

查体：神志清，反应可。图1A显示患儿耳位低，左眼内斜视。头围46.5 cm(P50)，四肢肌力可，双侧肌张力降低，腱反射(+)，病理征(-)。左侧足外翻。左胸壁2～3肋间闻及Ⅱ度收缩期杂音。肝脾肋下未及。

辅助检查：心脏超声显示卵圆孔未闭(图1B)，肾脏B超显示双侧肾盂积水(图1C)。发育筛查试验(DST)检测结果，发育商(DQ)<50，智商MI(57)。颅脑MRI(图1D～F，16月龄)显示，脑白质减少，胼胝体薄。脑电图示双侧高幅δ波及θ波，两前部明显。

图1 患儿的临床表型

注 A：特殊面容；B：心超提示卵圆孔未闭；C：B超提示肾盂积水；D～F：颅脑MRI，D：胼胝体薄，E：脑白质偏少，F：顶枕叶异常信号

为进一步明确诊断，取得患儿家长知情同意后，对患儿及其父母进行全外显子组测序及Sanger验证，发现AHDC1基因新发剪切突变c.750_753delCCTC(图2), 该突变导致蛋白编码提前终止(p.T252Afs*7)。

图2 患儿家系AHDC1的基因测序图

注 患儿携带AHDC1: c.750_753delCCTC(p.T252Afs*7)剪切突变，患儿父母相同位点未见突变

患儿临床表现为精神运动发育迟缓、肌张力低下、语言发育障碍、伴有特殊面容、脑发育不良等，AHDC1基因剪切突变，结合文献[1]报道，确诊为Xia-Gibbs综合征。

2 文献复习

表1 15例 AHDC1突变患儿的临床特征和基因突变信息

注 +：有；-：无；N：未提供相关信息。15例患儿基因突变由左至右依次为：c.2373-2374delTG(p.C791Wfs*57)、c.2898delC(p.Y967Tfs*175)、c.2373-2374delTG(p.C791Wfs*57)、c.2547delC(p.S850Pfs*82)、c.1459T(p.R487W)、c.1945delG(p.A649Pfs*83)、c.2529-2545del17(p.D845Rfs*40)、c.1881delG(p.Q627Hfs*105) 、c.1122 dupC(p.G375Rfs*3)、c.3809delA(p,Q1270Rfs*75)、c.2373-2374delTG(p.C791Wfs*57)、c.1480A>T(p.K494T)、c.1402dupT(p.C468Lfs*49)、c.2030delG(p.G677Afs*52)和c.750_753delCCTC(p.T252Afs*7)

3 讨论

目前全球1%～3%的儿童[7]被诊断为中至重度智力障碍，主要表现为认知能力和早期适应能力的缺乏。尽管已报道超过820个基因与智力低下和儿童神经发育障碍相关[8]，但是大部分智力发育迟缓的患儿尚缺乏基因学诊断的依据[9]。Xia-Gibbs综合征(OMIM：615829)是一种常染色体显性遗传的发育障碍性疾病。2014年Xia等[1]首次在1例智力低下患儿的全外显子组测序结果中发现AHDC1剪切突变，进一步研究在类似临床表型的3例患儿中同样检测出该基因的同类型突变，从而初步证实了Xia-Gibbs综合征与AHDC1基因的相关性。

AHDC1基因位于1号染色体1p36.11，主要包括1个4 929 bp的编码外显子，其上游和下游分别有5和1个非编码的外显子序列。AHDC1的表达模式可能与其临近的ARID1A类似，后者是一种与神经发育迟缓相关的基因[10]，即非编码区的内含子影响人体各个组织内基因表达的水平[11]。在核苷酸水平上，AHDC1唯一的编码序列高度保守。另外，其3'端的外显子的保守水平与编码外显子类似，提示其可能具有潜在的重要作用。AHDC1基因编码1 603个氨基酸，已报道与多种核蛋白相互作用，在神经系统广泛表达，主要影响神经系统功能[12, 13]。

目前已报道的AHDC1相关病例中剪切突变(11/13)比例最高，主要包括片段缺失(9/11)及重复(2/11)造成的移码突变。2例错义突变[2, 4]可能在一定程度上影响基因的功能。染色体平衡异位引起的AHDC1基因结构破坏也会导致相似的临床表型及功能障碍[5]。Xia等[1]首次报告的4例AHDC1基因突变的患儿均为剪切突变，且位置均发生在唯一的编码外显子序列内，转录出的新的序列可能会避免无义介导的mRNA降解[14]。推测AHDC1相关的基因突变机制主要是常染色体基因的显性失活机制。已有研究发现，在小鼠胚胎的11.5、16.5 d可检测到AHDC1的表达，而与对照组相比，5'UTR区破坏的AHDC1基因蛋白表达下降50%，在一定程度上表明AHDC1的下调可能是其发育障碍的主要机制之一。另有研究表明，包括AHDC1的大片段CNV缺失患儿也可以有发育落后的表型[15]。此外，Guipponi等[4]在73例精神分裂症患者中检测到1例19岁的女性患者携带AHDC1的错义突变，是否应该对该突变的携带者进行精神心理评估需进一步研究。

综上所述，本文报告1例确诊的AHDC1基因c.750_753delCCTC突变的Xia-Gibbs综合征患儿，此前在国内尚无相关的病例报告，卵圆孔未闭和肾盂积水的表型是否与AHDC1基因突变相关，有待进一步证实。