羟考酮用于老年患者行腹腔镜下胆囊切除术术后镇痛效果

廖瑞哲 张凌宇 韩明杰 李 晹 陆振毅 陈曲敏

(厦门大学附属第一医院麻醉科，福建 厦门 361000)

组织损伤小和术后疼痛轻是腹腔镜手术的优点之一，有利于患者快速康复和功能锻炼。老年人的痛阈较青壮年高，且对疼痛的感知减退，围术期阿片类药物的使用需酌情减量〔1〕。研究表明，即使是行腹腔镜手术的老年患者，也存在一定程度的术后疼痛〔2〕，其主要与切口躯体痛、组织损伤相关的炎性痛及气腹和(或)手术相关的内脏痛有关。传统阿片类镇痛药对躯体痛效果显著，而对炎性痛和内脏痛则效果欠佳。羟考酮是一类强效纯阿片受体激动药，与传统阿片类药物不同，具有抑制内脏痛的独特优势〔3～6〕。本研究拟观察单次剂量羟考酮用于老年患者行腹腔镜下胆囊切除术术后镇痛的效果及其对麻醉恢复期的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 2015年6月至2016年5月因胆囊结石或胆囊息肉在厦门大学附属第一医院肝胆外科行择期腹腔镜下胆囊切除术的老年患者100例，其中男65例，女35例；年龄65～78岁，体重50～81 kg，术前胸片及心电图检查均正常，美国麻醉师协会(ASA)Ⅰ～Ⅲ级。排除标准：伴严重高血压、糖尿病、严重脏器功能不全、严重电解质紊乱、精神认知异常、过度紧张、烟酒史、精神疾病、不能配合疼痛评估、对试验药物有明确药物过敏史及不同意使用该药物者。术中快速冰冻提示胆囊癌，且需改变手术计划加行胆囊癌根治术及术中需改行开腹胆囊切除术者退出试验。患者按电脑生成的随机数字分为5组，每组20例。本研究已经厦门大学附属第一医院伦理审查委员会审批，患者知情同意并签署同意书。各组一般资料及手术时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。共6例因术中快速冰冻提示胆囊癌，且需改变手术计划加行胆囊癌根治术，故退出本试验。

1.2麻醉方法 患者均不使用术前药。入室后常规行桡动脉穿刺置管并开通外周静脉，序贯给予丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.4 μg/kg、顺阿曲库铵0.2 mg/kg行麻醉诱导，气管插管后纯氧吸入七氟烷1～3V/V%，经静脉泵注瑞芬太尼0.5～1.0 μg·kg-1·min-1和顺阿曲库铵1.0～1.5 μg·kg-1·min-1，术中维持呼气末七氟烷气体浓度0.8～1.2 MAC，有创桡动脉压波动不超过±20%基础值〔基础值=(术晨血压+入室血压)/2〕。手术结束前30 min停用顺阿曲库铵，各组分别肌肉注射0.0、2.5、5.0、10.0和20.0 mg羟考酮。术毕患者转入麻醉恢复室，常规给予阿托品0.5 mg和新斯的明1 mg拮抗残余肌松，待患者意识恢复、呼吸频率(RR)>12次/min、自主呼吸潮气量(VT)>6 ml/kg、血氧饱和度(SpO2)>94%、咳嗽反射良好时吸痰并拔除气管导管。拔管后面罩给氧，观察30 min无特殊情况即送回病房。术后患者疼痛数字评分法(NRS)评分>4分或要求追加镇痛药物时给予氟比洛芬酯 50 mg静脉滴注。

1.3观察指标 记录患者术后0.0、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0 h的静息和运动(咳嗽)时NRS评分(10分法)及手术结束后首次自主呼吸出现时间、睁眼时间、气管导管拔除时间，拔管时的镇静-躁动(SAS)评分和拔管后15 min时的镇静(Ramsay)评分。记录各组苏醒期苏醒延迟(睁眼时间>30 min)和遗忘呼吸(自主呼吸恢复后任5 min内呼吸暂停超过30 s，连续3次及以上)及术后24 h内呼吸抑制、恶心呕吐、皮肤瘙痒、过度镇静等不良反应情况。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0统计软件进行Logistic回归分析，方差分析或重复测量方差分析，Kruskal-Wallis检验，两两比较采用Dunns检验，χ2检验。

表1 5组一般资料及手术时间比较

2 结 果

2.1各组术后8 h内NRS评分比较 各组术后8 h内NRS评分差异有统计学意义(P<0.05)，提示单次剂量羟考酮肌注呈剂量依赖性改善术后8 h内镇痛程度。见表2。采用非线性拟合模型计算羟考酮静息半数有效镇痛剂量(AD50)为8.254 mg(95% CI：7.840～8.690 mg)，运动AD50为8.079 mg(95% CI：7.615～8.572 mg)，见图1。

2.2各组麻醉苏醒情况 各组间术后自主呼吸出现时间、睁眼时间及拔管时间差异均有统计学意义(P<0.05)。0.0、2.5、5.0、10.0 mg组术后自主呼吸出现时间、睁眼时间和拔管时间差异均无统计学意义(P>0.05)，而20.0 mg组术后自主呼吸出现时间、睁眼时间和拔管时间均显著延长(P<0.05)。见表3。

2.3各组麻醉苏醒期躁动镇静情况 5组间拔管时SAS评分和拔管后15 min时Ramsay评分差异均有统计学意义(P<0.05)。0.0、2.5、5.0 mg组拔管时SAS评分和拔管后15 min时Ramsay评分差别均无统计学意义(P>0.05)，而10.0和20.0 mg组术后拔管时SAS评分和拔管后15 min时Ramsay评分均显著改善(P<0.05)。见表3。

表2 各组术后8 h内NRS评分(分，

与0.0 mg组相比：1)P<0.05；与2.5 mg组相比：2)P<0.05;与5.0 mg组相比：3)P<0.05；与10.0 mg组比相比：4)P<0.05。重复测量方差分析结果F(组间)=3.077，P<0.001；F(时间)=41.830，P<0.001；F(组间·时间)=1.606，P<0.001

图1 非线性拟合半数有效镇痛剂量(静息痛与运动痛)

指标0.0 mg组(n=20)2.5 mg组(n=18)5.0 mg组(n=20)10.0 mg组(n=17)20.0 mg组(n=19)F或K-W值P值自主呼吸出现时间(min)4.11±0.901)4.22±1.111)4.61±1.541)5.56±1.101)13.83±2.98112.200<0.001睁眼时间(min)5.11±0.831)5.39±1.141)6.78±1.351)7.89±2.111)22.28±7.9878.990<0.001拔管时间(min)8.56±1.921)8.67±1.751)9.28±2.021)10.61±2.451)29.56±8.13111.100<0.001SAS评分(分)5(4～7)1)5(4～7)1)5(3～6)1)3.5(2～5)2(1～4)2)60.050<0.001Ramsay评分(分)1(1～2)1)1(1～3)1)2(1～3)1)2.5(2～3)3(2～4)2)52.980<0.001

与20.0 mg组比较：1)P<0.05；与10.0 mg组比较：2)P<0.05；下表同

2.4各组苏醒期和术后24 h内不良反应 20 mg组苏醒期苏醒延迟发生率显著高于其他各组(P<0.05)；各组遗忘呼吸发生率差异无统计学意义(P>0.05)。20.0 mg组术后24 h呼吸抑制和过度镇静发生率显著高于其他各组(P<0.05)，恶心呕吐和皮肤瘙痒发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 5组苏醒期及术后24 h内不良反应的比较〔n(%)〕

3 讨 论

腹腔镜手术是现代外科学发展的重要趋势，具有组织损伤小、术后疼痛轻等优点，鉴于老年人常伴有脏器功能储备功能的减退，且多并存心肺基础疾病，故腹腔镜手术尤其有益于老年患者的快速康复和功能锻炼。普遍观点认为，老年人的痛阈较高，且对疼痛的感知减退，围术期阿片类药物的使用需酌情减量〔1〕。研究〔2〕表明，即使是行腹腔镜手术的老年患者，也存在一定程度的术后疼痛，其主要与切口躯体痛、组织损伤炎性痛及气腹和(或)手术相关的内脏痛有关，提示覆盖躯体痛、炎性痛和内脏痛的多模式镇痛策略可能更有利于术后疼痛的控制。传统纯μ-阿片受体激动剂对体表痛效果显著，但对炎性痛和内脏痛则效果欠佳。羟考酮是一类强效纯阿片受体激动药，与传统阿片类药物不同，其除激动μ-受体外，更主要的还可激动κ-受体发挥对内脏痛的调控效应〔3〕。研究〔4～6〕也证实，羟考酮具有抑制内脏痛的独特优势。药代动力学研究〔3，7，8〕表明，羟考酮肌肉或皮下注射后20～30 min 可达血药峰值，且持续时间呈剂量依赖性递增，其分布半衰期达3～5.5 h，单次剂量10 mg羟考酮皮下注射的有效镇痛时效可长达4 h。与静脉注射相比，羟考酮肌肉注射后药物吸收缓慢，有利于药物在体内维持一个较长时间且稳定的血药浓度，能够产生较长时间的镇痛效果。

本研究结果与前期针对腹腔镜下胆囊切除术(AD50 0.13 mg/kg)〔9〕和妇科手术(AD50 0.11 mg/kg)〔10〕的研究结果相近。本文提示羟考酮镇痛效应存在封顶效应，这可能与其对炎性痛和躯体痛(与μ-受体亲和力低，仅为吗啡的1/5～1/10)的抑制作用有限相关，若以其最大镇痛效应为100%镇痛，则校正静息AD50为10.079 mg(0.148 mg/kg)，运动AD50为11.609 mg(0.171 mg/kg)。

本文结果提示羟考酮能为患者围拔管期的过渡提供足够的镇痛需求，减少因拔管和疼痛应激引起的躁动。大剂量羟考酮(20.0 mg)因苏醒延迟及术后呼吸抑制和过度镇静等不良反应的发生率显著高于其他剂量组，且其存在镇痛封顶效应，故不建议用于老年患者的术后镇痛。本研究存在以下局限性：①样本量较小，且羟考酮体内代谢主要依赖途径肝药酶CPY3A4和CPY2D6〔3，7，8〕，故可能存在较大个体差异，本研究结果有待大样本、严格设计的群体药代学试验进一步加以证实；②本研究人口学资料中胆囊结石/胆囊息肉类型的分布和各组患者体重及体重指数的P值<0.1，故可能存在偏倚；③本研究术中并未采用麻醉深度监测，但为保证患者无术中知晓，所有患者呼气末七氟烷气体浓度均不低于0.8 MAC(40岁群体样本清醒MAC：0.66 MAC)。

综上，在手术结束前30 min肌肉注射羟考酮，可使其在瑞芬太尼停药后镇痛效果消失前发挥最大的镇痛作用，又因药物肌注吸收缓慢，能够维持更长的作用时间，即满足术后较长时间的镇痛需求，还避免了围拔管期因疼痛应激引起的躁动，由于羟考酮存在镇痛的封顶效应，术后不良反应风险-镇痛收益比低，故不推荐大剂量(20.0 mg)羟考酮单次注射用于术后镇痛。