不同途径和剂量尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的疗效

余爱勇 赵迎春 赵玉武 薛冬梅 张 瑜 高丹宇 黄 波 汪 霞

(上海市松江区中心医院神经内科,上海 201699)

尼莫地平是用于蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛(CVS)的新药，疗效比较确定。但目前临床应用尼莫地平的剂型、剂量、途径存在较大差异，本研究旨在探讨SAH后CVS患者应用不同的尼莫地平剂量、剂型和途径与疗效的关系。

1 资料与方法

1.1临床资料 2010～2015年上海市松江区中心医院神经内科及神经外科收治原发性SAH患者共67例。其中男39例，女28例。年龄31～78岁，平均53.3岁。SAH诊断由头颅CT或者由腰椎穿刺术确诊。病情依据Hunt和Hess分级标准。脑池局部给药组11例，其中Ⅰ级2例，Ⅱ级3例，Ⅲ级3例，Ⅳ级3例。静脉大剂量组12例，其中Ⅰ级2例，Ⅱ级6例，Ⅲ级2例，Ⅳ级2例；静脉中剂量组11例，其中Ⅰ级2例，Ⅱ级6例，Ⅲ级1例，Ⅳ级2例；静脉小剂量组10例，其中Ⅰ级1例，Ⅱ级4例，Ⅲ级4例，Ⅳ级1例。口服大剂量组12例，其中Ⅰ级5例，Ⅱ级4例，Ⅲ级2例，Ⅳ级1例。口服小剂量组11例，其中Ⅰ级5例，Ⅱ级3例，Ⅲ级1例，Ⅳ级2例。6组临床基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。CVS的判断标准〔1〕：①患者术后临床症状经治疗逐渐好转或稳定后再次恶化，同时伴随发热、血象增高、但无感染征象；②术后新发现的、出现进行性加重的神经功能障碍，如偏瘫、失语等；③有颅内压增高的症状，如头痛、恶心呕吐等；④术后头颅CT血管造影/数字减影血管造影(DSA)提示CVS；⑤经颅多普勒超声检查(TCD)颅底大血管提示血管痉挛。符合上述诊断标准的①、②、③中的2项及④、⑤中的1项，同时排除颅内血肿、再出血、脑积水、电解质紊乱等其他原因后可诊断症状性CVS。

1.2尼莫地平的应用方法 治疗所用静脉药物为尼莫地平注射液(商品名，尼莫同，拜耳医药保健有限公司，规格10 mg/50 ml)，口服药物为尼莫地平片(商品名，尼莫同，拜耳医药保健有限公司，规格30 mg×20片)。脑池局部给药组：尼莫地平稀释液浸泡手术野10 min，鞍上池放置1根灌注管，通过微量输液泵灌注尼莫地平液(0.4 mg/h，24 h灌注9.6 mg)，14 d后拔除灌注管。尼莫地平静脉泵入的初始剂量为0.5 mg/h，用药2 h，如无血压降低等不良反应，加大剂量至0.8 mg/h(静脉中剂量组)、2.0 mg/h(静脉大剂量组)。如血压降低，将尼莫地平减为0.2～0.3 mg/h(静脉小剂量组)，各组均24 h持续静脉泵入，连用14 d。如出现静脉炎、低血压、经济条件不可耐受者则改为口服用药，分为两组，口服大剂量组：予以尼莫地平60 mg 每4 h口服1次。若患者呕吐而不能耐受，改为尼莫地平片20 mg，3次/d口服，进入口服小剂量组。各组入院后均另予以SAH常规治疗。

1.3TCD检查和血压监测 采用德国DWL 公司产TCD L248 超声诊断仪，所有操作由脑彩超室同一名医师床边完成。用2 MHz探头常规检测双侧大脑中动脉(MCA)的脑血流速度，取样深度为大脑MCA 50～60 mm。所有患者连续14 d测量血压，每天固定时间测量。治疗后第7天的血压平均值与治疗前血压进行对比，了解血压变化的情况。

1.4统计学方法 采用SPSS15.0统计软件进行t检验、方差分析、Mann-WhitneyU检验、χ2检验、重复测量的方差分析。

2 结 果

2.1不同组别患者治疗前后收缩压的比较 静脉大剂量组治疗后收缩压较治疗前显著下降(P<0.05)，其余各组差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2各组用药后脑动脉收缩峰速度比较 治疗后1和7 d，各组相比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后14 d，口服大剂量组、静脉中剂量组、静脉大剂量组与口服小剂量组相比MCA血流速度显著降低(P<0.01或0.05)；静脉中剂量组、静脉大剂量组与静脉小剂量组相比MCA血流速度显著降低(P<0.05)；与静脉中剂量组相比，静脉大剂量组MCA血流速度显著降低(P<0.05)。见表2。

表1 各组治疗前后收缩压的比较

与治疗前比较：1)P<0.05

表2 各组MCA血流速度比较

与口服小剂量组相比：1)P<0.01，2)P<0.05；与静脉小剂量组相比：3)P<0.05；与静脉中剂量组相比：4)P<0.05

2.3各组治疗后14 d TCD 治疗后14 d，口服小剂量组、静脉小剂量组、脑池局部给药组，大脑中动脉的血流频谱无明显变化。口服大剂量组、静脉中剂量组、静脉大剂量组，大脑中动脉的血流频谱明显降低，血流速度明显减慢。见图1。

口服小剂量组

口服大剂量组

静脉小剂量组

静脉中剂量组

静脉大剂量组

脑池局部给药组

3 讨 论

CVS是SAH后严重的并发症，在SAH发病的前2 w，如果患者出现CVS，病死率增加1.5～3倍。研究发现，SAH后血管短时阻断可加重脑损伤〔2〕，血清可溶性凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1水平升高〔3〕。TCD检测MCA血流速度与血管痉挛呈正相关。TCD是无创检查，无任何并发症，且常常比脑血管造影发现CVS要早。由于TCD 变化早于临床症状出现，故TCD监测对于早期发现及干预CVS有重要价值。虽然有报道静脉滴注镁离子〔4〕和人血白蛋白〔5〕治疗CVS有效，但目前公认钙离子拮抗剂治疗CVS疗效确切。尼莫地平为第二代双氢吡啶类钙离子拮抗剂，是目前脂溶性最高的钙离子拮抗剂，可轻易透过血脑屏障，双氢吡啶环使其对血管平滑肌具有高度的选择性。 目前尼莫地平的应用方法包括脑池局部给药、全身给药(口服和静脉)。脑池给药是否有效，全身给药剂量如何，目前报道不一。本文表明静脉应用中剂量和大剂量尼莫地平治疗CVS有效。此外，静脉予以大剂量尼莫地平治疗SAH后CVS疗效好。本研究表明静脉小剂量和脑池局部给药治疗CVS疗效欠佳。陈劲草等〔6〕发现，尼莫地平脑池内灌注治疗CVS疗效优于静脉给药，本研究结果与之不同，但是在王飞等〔7〕对猪的实验中发现，尼莫地平灌洗不能缓解SAH后脑微循环障碍，支持本研究结果。分析其中之一的原因可能如下：Hänggi等〔8〕研究发现，以5 μl/h的浓度脑池内灌注尼莫地平可以松弛脑动脉，但是以10 μl/h灌注则无法松弛脑动脉。

本研究中不足的是，因为伦理要求，无法设置未应用尼莫地平的对照组，本研究以口服小剂量组作为研究参考对象；此外，纳入病例样本量较小，期待更大样本量的研究以进一步证实。Musahl等〔9〕发现局部动脉内给予尼莫地平治疗CVS有效，避免了静脉应用的副作用，为尼莫地平应用的新途径，未来研究可以进一步证实。在用药的安全性上，本研究表明大剂量用药对全身血压存在影响，但是未有引起致命性低血压的病例，也未发现有明显肝功能和肾功能损害的病例，有2例应用出现局部静脉炎，1例出现皮疹，表明即使静脉大剂量应用尼莫地平时，其安全性良好。