马来酸桂哌齐特对糖尿病周围神经病变患者神经传导速度及循环EPCs数量的影响

晏伟

（北京市大兴区亦庄医院内科，北京市100176）

2型糖尿病是我国最常见的代谢性疾病，疾病的发病率及血糖的控制达标率均呈逐年升高的趋势，相应糖尿病微血管并发症及大血管并发症的发病率也不断上升[1-2]。糖尿病周围神经病变（diabetic peripheal neuropathy, DPN）是糖尿病患者常见的微血管并发症，血糖控制不佳所致氧化应激、微血管损伤是造成周围神经发生病变的重要病理机制[3]。马来酸桂哌齐特是具有改善循环作用的药物，能够针对微血管损伤的病理环节发挥治疗作用[4]。国内外学者相关文献报道很多，但少有对循环EPCs数量的比较研究。

本文采取随机对照研究的方法，探讨马来酸桂哌齐特对糖尿病周围神经病变患者神经传导速度（Nerve conduction velocity, NCV）及循环内皮祖细胞(endothelial progenitor cells, EPCs)的影响，旨在分析其可能作用机制。

1 对象与方法

1.1 纳入标准与排除标准

纳入标准：（1）均符合糖尿病周围神经病变诊断标准[5]；（2）运动神经传导速度（MNCV）、感觉神经传导速度（SNCV）明显减慢；（3）经医院伦理委员会批准（批准文号KY2015-20），告知研究事项后均签署知情同意书。排除标准：（1）严重心肝肾等脏器功能障碍者；（2）其他原因所致周围神经病变者；（3）近期使用过抗氧化药物、活血药物者；（4）合并精神疾病、神经系统疾病者；（5）中途退出者。

1.2 研究对象

选择2015年5月-2016年12月符合上述条件的糖尿病周围神经病变患者128例为研究对象，采用随机数表法分为观察组和对照组各64例。观察组：男38例，女26例；年龄45-65岁，平均（54.32±4.23）岁；糖尿病病程3-20年，平均（16.54±2.45）年；周围神经病变病程1-7年，平均（4.12±0.56）年。对照组：男40例，女24例；年龄45-63岁，平均（53.85±4.36）岁；糖尿病病程3-18年，平均（16.20±2.32）年；周围神经病变病程1-7年，平均（4.08±0.64）年。两组患者基线资料比较无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法

所有患者均给予控制饮食、口服降糖药或胰岛素控制血糖。对照组给予甲钴胺+硫辛酸治疗，方法如下：甲钴胺注射液（哈尔滨三联药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20044627，规格1ml:0.5mg）0.5mg静脉推注，1次/日，α-硫辛酸（德国STADApharm GmbH公司，注册证号H20050385，规格12ml:300mg）0.6g加入250ml生理盐水，静脉滴注、1/d。观察组患者给予马来酸桂哌齐特+甲钴胺+硫辛酸治疗，方法如下：马来酸桂哌齐特(北京四环制药有限公司，批准文号：国药准字H20020125，规格10ml:320mg）320mg加入500ml生理盐水，静脉滴注，1/日，甲钴胺及硫辛酸的治疗方法同对照组。两组均连续治疗4周。

1.4 观察指标

1.4.1 神经传导速度

治疗前，治疗4周，采用丹麦Keypoint肌电图仪测定腓总神经、胫神经、足底神经的运动神经传导速度(MNCV)、感觉神经传导速度（SNCV）。

1.4.2 循环EPCs数目

治疗前，治疗后4周，采集空腹静脉血5ml，EDTA抗凝后加入淋巴细胞分离液，离心后吸取中间悬浮的白膜层，PBS洗涤、离心2遍后保留细胞沉淀、加入0.5mlPBS，分别孵育CD34-FITC、VEGFR2-PE的抗体，采用美国BD公司BD FACS Aris流式细胞仪测定CD34级VEGFR2双阳性的EPCs的数目。

1.5 临床疗效

参照文献[6]拟定疗效判断标准。显效：临床症状明显减轻或消失，NCV增加＞5m/s或恢复正常；有效：临床症状减轻，NCV增加＜5m/s；无效：临床症状无减轻甚至加重，NCV无变化。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

观察组显效44例，有效16例。有效率93.75%明显高于对照组76.56%（P＜0.05）。见表1。

表1 两组糖尿病周围神经病变患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 运动神经传导速度

治疗前，两组患者腓总神经、胫神经、足底神经的运动神经传导速度比较无统计学意义（P＞0.05）；治疗后4周，两组患者腓总神经、胫神经、足底神经的运动神经传导速度均明显高于同组治疗前（P＜0.05），观察组腓总神经、胫神经、足底神经的运动神经传导速度明显高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组糖尿病周围神经病变患者治疗前后运动神经传导速度比较（）,n=64

表2 两组糖尿病周围神经病变患者治疗前后运动神经传导速度比较（）,n=64

注：与治疗前比较，t=6.313, 9.796. 8.604, 3.803. 2.881, 4.731, P＜0.05；与对照组治疗后比较，t=3.165, 6.628, 3.637, P＜0.05。

__组别_____时间________腓总神经_________胫_________神经________________________足底神经观察组治疗前 36.58±4.58 37.03±4.49 40.21±4.38治疗4周 42.12±5.32ab 45.48±5.24 ab 47.68±5.39 ab对照组治疗前 36.21±4.72 36.89±4.77 40.12±4.57_治疗4周__39.34±4.59 a _39.41±5.12 a _44.25±5.28 a

2.3 感觉神经传导速度

治疗前，两组患者腓总神经、胫神经、足底神经的感觉神经传导速度比较无统计学意义（P＞0.05）；治疗4周，两组患者腓总神经、胫神经、足底神经的感觉神经传导速度均明显高于同组治疗前（P＜0.05），观察组患者腓总神经、胫神经、足底神经的感觉神经传导速度明显高于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 循环EPCs数目

治疗前，观察组和对照组患者的循环EPCs数目分别为（1.77±0.25）%和（1.82±0.28）%；治疗4周，观察组和对照组患者的循环EPCs数目分别为（3.98±0.57）%和（2.46±0.36）%。治疗前两组患者的循环EPCs数目无差异（t=1.067, P＞0.05）；治疗后4周，两组患者的循环EPCs数目均明显多于治疗前（t=28.406.11.226, P＜0.01），观察组患者循环EPCs数目明显多于对照组（t=18.037, P＜0.05）。

表3 两组糖尿病周围神经病变患者治疗前后感觉神经传导速度比较（）,n=64

表3 两组糖尿病周围神经病变患者治疗前后感觉神经传导速度比较（）,n=64

注：与治疗前比较，t=7.513, 9.572, 9.017, 3.020, 4.327, 3.249, P＜0.05；与对照组治疗后比较，t=4.760, 3.944, 5.873, P＜0.051。

_组别_____时___间_____腓总神___经______胫_________神经______________________足底神经观察组 治疗前 31.31±3.84 38.64±4.59 39.32±4.82治疗4周 36.88±4.52 ab 46.38±6.52 ab 47.58±5.52 ab对照组 治疗前 31.03±3.77 38.32±4.77 39.58±4.91__治疗4周___33.18±4.27 a _42.21±5.39 a _42.31±4.59 a

3 讨论

糖尿病周围神经病变是2型糖尿病患者常见的微血管并发症，会引起四肢末梢麻木的症状并影响日常生活。在控制血糖达标的基础上给予甲钴胺、硫辛酸等药物是治疗糖尿病周围神经病变的常用方法[7-8]。甲钴胺是维生素B12的衍生物，能够参与髓鞘卵磷脂的合成并促进神经细胞再生，具有神经营养作用；硫辛酸具有清除氧自由基、增加神经肽合成的作用，能够减轻氧化应激对神经功能的损伤。马来酸桂哌齐特是具有改善循环作用的药物，用于糖尿病微血管并发症的治疗能够有效改善微循环的血流灌注，进而减轻微循环障碍所引起的组织损伤[9]。该药物一方面能够松弛血管平滑肌、降低血流阻力并增加血流灌注，另一名能够提高红细胞的柔韧性和变形性、有利于降低血粘度[10]。

在上述研究中，我们采用马来酸桂哌齐特与甲钴胺、硫辛酸联合的方式来治疗糖尿病周围神经病变，旨在抗氧化和营养神经的基础上通过马来酸桂哌齐特来起到改善循环的作用，进而通过改善周围神经的末梢循环来改进神经传导功能。周围神经病变所引起的神经传导速度减慢可同时累及运动神经和感觉神经，我们对同一神经的运动神经纤维传导速度和感觉神经纤维传导速度进行测定和分析，结果表明，观察组患者腓总神经、胫神经、足底神经的运动神经传导速度及感觉神经传导速度均高于对照组，赵亚君等[11]、区觉璋等[12]也有类似文献报道，提示马来酸桂哌齐特辅助治疗有助于改善糖尿病周围神经病变患者周围神经的传导功能。

糖尿病周围神经病变患者神经功能的损伤涉及氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等多个生物学环节，不同环节既能直接作用于神经细胞并造成损伤，也能作用于微血管并造成微循环障碍、引起神经纤维发生缺血缺氧性损伤[13]。在微循环发生障碍的过程中，以CD34级VEGFR2为表面标志的内皮祖细胞的数目显著减少。内皮祖细胞具有确切的微循环修复作用，在血管内皮生长因子的作用下能够下微循环损伤部位迁移并分化为内皮细胞、形成新生血管，进而改善局部微循环的血流灌注、促进神经纤维传导功能的恢复[14-15]。已有研究证实，糖尿病周围神经病变患者的循环EPCs数量显著减少[16-17]。本文研究中，治疗4周后，观察组环EPCs的数量明显高于对照组，其可能作用机制还尚不清楚。

本文研究结果表明，马来酸桂哌齐特辅助治疗有助于提高糖尿病周围神经病变临床疗效，可能与改善神经传导功能、增加循环EPCs数量等因素有关。本文研究局限性有二：一是缺乏对马来酸桂哌齐特辅助治疗可能作用机制的分析，二是未对临床疗效与神经传导功能、循环EPCs数量的相关性分析，且缺乏对可能存在并发症的比较，这均需要今后扩大样本作进一步研究。