38例西酞普兰及相关制剂致不良反应文献分析

王胜鹏 ，郗昊，姚蕾

（中国食品药品检定研究院，北京 100050）

西酞普兰是一种二环氢化酞类衍生物，为5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂，主要用于各种类型抑郁障碍（包括卒中后抑郁）的急性和长程治疗。1998年9月在美国上市，1999年引入我国[1]。西酞普兰由R-西酞普兰和S-西酞普兰以1∶1的比例组合而成，草酸艾司西酞普兰片是从西酞普兰中剔除R-对映体，仅含S 型对映体，2002年引自美国[2]，对5-HT转运体（SERT）选择性更强[3]。西酞普兰及相关制剂可用于老年患者，也用于合并躯体疾病包括心血管病患者[4]。随着研究的深入，西酞普兰及相关制剂的临床应用进一步扩大，有关其不良反应的报道也在增多。本文对西酞普兰及相关制剂致不良反应的文献进行统计、归纳和分析，以探讨其发生的一般规律和特点，供临床用药参考。

1 资料与方法

以“西酞普兰”、“不良反应”为关键词，检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang）和维普数据库（VIP）1998年至2017年11月收录的相关国内期刊文献。剔除资料不详的报道、重复报道、二次文献或综述、试验研究（动物实验、毒理学研究、药动学及药效学研究），以及不符合我国不良反应诊断标准的病例报道，共收集到西酞普兰及相关制剂致不良反应相关文献34篇，共计38例患者。对纳入文献的ADR相关情况进行分析、归纳和总结，分析西酞普兰及相关制剂致不良反应与患者性别、年龄、原患疾病、给药途径与剂量、发生时间等的关系。

2 结果

2.1 患者情况

2.1.1 性别与年龄分布

38例患者中，男16例，女22例，男女比例为1:1.35，最小年龄为18岁，最大为95岁。年龄分布见表1。

2.1.2 患者药物过敏史

38例患者均无药物过敏史。

2.2 用药情况

2.2.1 给药途径

38例患者均采用口服给药方式。

2.2.2 给药剂量

38例患者中，最小给药剂量为5mg，1/日（草酸艾司西酞普兰），最大给药剂量为40mg，1/日（氢溴酸西酞普兰）。所有患者的给药剂量均按照药品说明书给予，没有超剂量用药情况。

2.2.3 合并用药

38例患者中，有4例患者同时服用阿普唑仑，有1例患者同时服用头孢呋辛钠，有1例患者同时服用劳拉西泮，其余患者为单独给药。

2.2.4 用药原因

38例患者应用西酞普兰及相关制剂的原因，以各种类型的抑郁症、焦虑症等疾病问题居多。详见表2。

表2 38例患者原患疾病分布

2.3 不良反应情况

2.3.1 不良反应发生时间

西酞普兰及相关制剂致不良反应发生的时间长短不一，近半数患者在用药2周内发生不良反应，时间分布见表3。

表3 38例患者不良反应发生时间分布

2.3.2 不良反应累及器官系统和临床表现

西酞普兰及相关制剂致不良反应可以累及多个器官和系统，详见表4。

2.3.3 不良反应结果

表4 不良反应累及器官系统和临床表现

所有患者在不良反应发生后，均逐步减量至停药，换用舍曲林、文拉法辛、阿米替林、盐酸丁螺环酮等抗抑郁和抗焦虑药物，给予抗炎、抗过敏和纠正电解质失衡等支持治疗，所有患者在给与上述治疗后均恢复正常。除2例患者未载明具体恢复时间外，其余36名患者均报道转归时间。其中，21例患者在7日内恢复正常。相关数据详见表5。

表5 不良反应转归时间

3 讨论

3.1 重点人群

统计分析结果显示，女性比例高于男性，但是目前没有资料显示西酞普兰及相关制剂致不良反应发生与性别有关，本文结果可能与病例数过少有关。中老年患者药物清除率下降且多合并有基础疾病，在给予抗抑郁药物治疗时，应格外予以关注。而不良反应报道病例中，50岁以上的患者有28例（71.79%），提示临床应用中可重点关注此类用药人群。此外，西酞普兰及相关制剂说明书中要求，西酞普兰及相关制剂不推荐用于儿童及18岁以下少年，对于青少年（＜24岁）、肝肾功能不全者，有惊厥史或心脏病、甲状腺疾病、电解质紊乱及其他精神疾病（双相情感障碍）或自杀念头者，应慎用该药。

3.2 不良反应发生时间

分析统计结果显示，17例（44.74%）患者的不良反应发生在开始治疗的第1～2周，提示在给药初期，需要谨慎观察患者临床反应；一般抗抑郁药物起效缓慢，多数患者需要长疗程给药，而17例（44.74%）患者在给药3周以后发生不良反应，提示临床应用应关注长期用药的潜在不良反应。

3.3 给药途径和给药剂量

西酞普兰相关制剂口服吸收良好，38例患者均采用口服给药。抗抑郁药物起效需要一定的时间，需要注意长疗程用药可能带来的蓄积毒性。4例患者给药初期即给予最大剂量，很快发生不良反应，5例患者在增加给药剂量后，先后出现不良反应，提示临床应用该型抗抑郁药物时，应从小剂量开始，逐增剂量。中老患者受肝肾功能减退、药物清除率下降，体脂分布导致药物分布容积相应改变等因素影响，需依据患者个体情况适当调整给药剂量。15例（39.47%）患者年龄在65岁以上，而西酞普兰相关制剂说明书明确要求，65岁以上患者采用常规起始剂量的半量开始治疗，每日最大剂量不应超过常规起始剂量。

3.4 西酞普兰及相关制剂致不良反应发生的机制

西酞普兰及相关制剂主要通过选择性抑制5-HT的再摄取，增加突触间隙5-HT浓度，从而增强中枢5-HT能神经的功能，发挥抗抑郁作用，其与胆碱受体、组胺受体和肾上腺素受体几乎无亲和力。选择性5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药的主要副作用是神经系统症状、肠胃症状和性功能障碍[2]，西酞普兰及相关制剂的不良反应通常短暂而轻微，常见的不良反应有口干便秘、恶心呕吐、腹泻、视物模糊、头晕头痛等，也可引起激素分泌紊乱及直立性低血压等[1]。西酞普兰通过阻断 5-HT再摄取而拟5-HT 能，通过激动5-HT2A受体而抑制黒质-纹状体通路上的多巴胺释放，引起诸如锥体外系和泌乳等不良反应，但具体机制有待进一步研究[5]。西酞普兰致癫痫的发生机理可能与其影响神经元的酶代谢，使其不能维持膜电位的稳定，脑内 GABA等抑制性递质减少，神经元的兴奋性增高有关[6]。西酞普兰可致QTC 间期延长3.9ms，但是其机制尚不明确[2]。于彪等[7]研究表明，艾司西酞普兰通过调节T淋巴细胞亚群比例，提高老年抑郁症患者的免疫力，提高患者生活质量，因此艾司西酞普兰可能对血液系统其他血小板具有调节作用。艾司西酞普兰所致血小板减少也可能与免疫机制有关，但相关机制尚未阐明[5,8]。

3.5 西酞普兰及相关制剂致不良反应的防治措施

为减少不良反应的发生，降低西酞普兰及相关制剂用药风险，应当重点做好下述几项工作：（1）应个体化用药，要全面考虑患者症状特点、年龄、躯体状况、药物耐受性、有无合并用药等情况；（2）应从小剂量开始给药，逐渐增量，以减少不良反应发生，提高患者依从性。如果小剂量疗效不佳，可考虑依据不良反应和患者情况，逐渐增至足量；（3）在用药期间，应予以患者情感关怀和密切观察，以便及早发现不良反应。在不良反应发生后，应采取必要的治疗措施，以改善症状；（4）因药物不良反应而需更换抗抑郁药物时，应当逐渐减量，避免迅速停药引发的不良反应。（5）药品生产企业应当加强药物安全性研究工作，应注意收集和研究临床应用中西酞普兰及相关制剂的不良反应及发生机制，必要时可采取修改说明书等方式，保证用药安全。