达沙替尼与伊马替尼治疗慢性髓性白血病患者的临床疗效

耿韦韦 冯 谦

慢性髓性白血病（CML）是一种恶性程度较高的肿瘤疾病，主要由骨髓造血干细胞克隆性增生所致，该病症具有早期症状不明显、起病缓慢等特点，大部分患者确诊时病症已发展为慢性期，且患者以男性居多。早期CML的临床表现为低热、体重减轻、乏力出血、脾区不适、贫血等，部分患者无症状。BCR-ABL融合蛋白是CML疾病发生与进展的分子基础，可导致机体一系列信号蛋白磷酸化，最终对细胞凋亡、增殖分化及黏附等造成影响[1-2]。CML可对患者生命质量、身体健康造成严重威胁。既往临床治疗CML的一线药物为伊马替尼，其因效果显著已广泛运用于临床中；但近年来，CML治疗后药物不耐受、耐药等问题越来越多，对疗效造成严重影响。本研究就达沙替尼与伊马替尼治疗CML患者的临床疗效进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料将本溪市中心医院2016年1—12月收治的87例CML患者作为研究对象，骨髓细胞形态学检查显示均存在Ph+或Ph+变异体，将其随机分为两组，对照组43例患者中，男26例，女17例，年龄24～68岁，平均（43.1±6.8）岁；观察组44例患者中，男28例，女16例，年龄25～65岁，平均（42.8±6.5）岁。纳入标准：①患者心、肝、脾、肾等脏器功能均正常；②世界卫生组织（WHO）行为状态评分≤2分；③均自愿参与研究。排除标准：①对治疗药物过敏；②精神疾病、意识障碍患者。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法对照组患者采用传统药物伊马替尼（Novartis Pharma Schweiz AG生产，瑞士，批准文号：H20100263）治疗，400 mg/次，1次/d，口服用药，最大剂量≤800 mg/d，实际用药剂量根据患者用药反应、治疗效果等进行综合调整。观察组患者使用达沙替尼（正大天晴药业集团股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20133272）治疗，100 mg/次，1次/d，口服用药，最大剂量≤180 mg/d，实际用药剂量根据患者用药反应、治疗效果等进行综合调整。两组患者均持续治疗1年。

1.3 观察指标比较两组患者不良反应发生情况、临床疗效。不良反应包括低血钾、低血磷、贫血、血小板减少、中性粒细胞降低、丙氨酸转氨酶升高。疗效判断：完全血液学缓解（CHR）；根据每份骨髓样本不低于20个中期细胞中Ph+细胞所占比例判断其细胞遗传学缓解（CyR）。根据欧洲白血病网2006年制定的CyR相关标准，其包括无细胞遗传学缓解、微小细胞遗传学缓解、次要细胞遗传学缓解、部分细胞遗传学缓解（PCyR）、完全细胞遗传学缓解（CCyR）。

1.4 统计学分析使用统计软件 SPPS 20.0进行数据分析，计量资料行t检验，用±s表示；计数资料采用χ2检验，用百分率表示；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果比较观察组患者CCyR持续时间、CCyR率均明显优于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而两组患者治疗后CHR率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗效果比较

2.2 治疗期间药物不良反应发生情况比较观察组患者用药期间不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

CML是临床常见的血液系统疾病，该病症恶性程度较高，若未及时进行有效治疗，可对患者生命安全造成威胁。该疾病主要是因22号染色体断裂点集中区BCR与9号染色体移位C-ABL原癌基因连接发生易位，出现BCR-ABL融合基因，形成PH染色体所致[3]。而BCR-ABL融合基因编码蛋白可对细胞黏附、凋亡及增殖分化等造成影响，最终导致CML发生。

目前，临床对CML患者主要采取药物方式进行治疗，伊马替尼是治疗CML的一线药物，作为首个对BCR-ABL融合基因的TKIs具有靶向抑制作用的药物，已广泛运用于临床中。但部分患者使用伊马替尼治疗效果较差，未获得理想的分子生物学反应、细胞遗传学反应及血液学反应。同时，随着伊马替尼的使用，其耐药性也逐渐成为影响治疗效果的主要因素。临床已证实其耐药机制包括激酶 Lyn过度表达的 BCR-ABL非依赖性耐药、多药耐药基因（MDRI）及 BCR-ABL基因扩增在内的 BCR-ABL依赖耐药、AbI激酶区点突变等[4-6]。此外，黄晓军等[7]的研究显示，我国急变期CML患者对伊马替尼耐药率高达34.6%，加速期耐药率高达20.2%，而慢性期耐药率相对较低，为2.3%。本研究结果显示，观察组患者的CCyR持续时间、CCyR率均明显优于对照组。提示相比于伊马替尼治疗CML，达沙替尼效果更佳，其缓解率更高、起效更快。

达沙替尼属于二代 KTI，该药物对非突变型BCR-ABL的抑制能力是伊马替尼的325倍[8]。伊马替尼与达沙替尼结构存在巨大差异，达沙替尼不仅对BCR-ABL络氨酸激酶活性具有显著抑制作用，同时对其他络氨酸激酶也有抑制作用，包括PDGFRβ、Eph受体酪氨酸激酶A2（EphA2）、Src激酶家族等，并能与非活性、活性形式络氨酸激酶结合，因此，该药物效果更为显著[9]。此外，达沙替尼对外排泵工作造成的细胞药物浓度下降所致耐药具有一定克服效果，外排泵工作被认为是 TKI不能透过 Ph+ALL血脑屏障而发生中枢神经系统白血病的重要机制之一。目前，多个国家已将该药物批准为治疗CML的一线药物[10]。相关研究显示，达沙替尼对伊马替尼耐药患者仍然有效，因此，临床治疗中一旦发现CML患者出现伊马替尼耐药，需及时更换达沙替尼治疗，保证患者治疗效果，改善预后[11]。此外，本研究对两种药物治疗安全性进行比较发现，观察组不良反应发生率明显低于对照组。提示，相比于伊马替尼治疗CML患者，达沙替尼治疗安全性更高，与王亚敏等[12]国内学者的研究结果相似。

表2 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较

综上所述，采用达沙替尼治疗CML患者与伊马替尼相比，前者起效迅速，安全性高，且治疗效果显著，可作为治疗CML疾病的理想药物。