我国医疗保险目录准入申报材料递交的思考与建议——以高血压复方制剂为例※

李 洪 张玉丽 谢诗桐 刘 俊

1 背景

中国城镇职工基本医疗保险制度是根据1998年国务院发布的《关于建立城镇职工基本医疗保险制度的决定》（国发[1998]44号）而建立起来的。在此基础上，2000年颁布了第一版《国家基本医疗保险药品目录》（以下简称“《药品目录》”）。随后，该《药品目录》在2004年、2009年以及2017年几经修改更新。2017年修订后的《药品目录》中，西药、中成药部分共收载药品2535个，其中西药1297个、中成药1238个。历次（包括2017年2月完成的更新）《药品目录》修订过程均采用专家独立评审机制，目录的更新完全由专家评审确定，整个修订过程中并没有接受药品生产企业的申报材料[1-2]。

与历次《药品目录》更新的做法不同，在2017年4月份由人力资源和社会保障部社保中心牵头进行的44个《药品目录》准入谈判试点工作中首次邀请药品企业提交药品谈判相关材料[3]。针对预先拟定的谈判药品，广泛收集包括有效性、经济性、销售数据及平均销售价格等相关信息。这一重大改变对于更好地更新《药品目录》来说是一次很好的尝试。但由于是初次进行，本次目录修订在接受企业申报材料的过程中存在一些如“对于企业提交的各种材料的标准、要求，相对来说并不是很严密，导致企业递交的材料可能有所差异，使得后期评估还需要依赖于专家自行搜集的资料；另外，对于递交的材料是本土材料还是国际材料，各个企业在筛选资料的口径上有所差别，材料的差异性也为后期专家组的评估带来了困难”等问题[3]。因此，有专家建议在未来的《药品目录》审评中建立标准化的证据要求、材料形式以及递交方式。这种标准化的审评流程将使我国修订《药品目录》的做法与国际上药物经济学评价指南的相关推荐趋向一致[4-6]。

根据国际药物经济学与结果研究协会（International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research,ISPOR）的分类办法，国际上各国现有的药物经济学评价指南大体可以分为三类[7]：第一类是“正式发表的药物经济学评价指南”，例如《加拿大卫生技术经济学评价指南》；第二类是“公开发表的药物经济学评价建议”，例如美国《支持药品目录遴选的药物临床和经济学证据提交报告的格式》和《中国药物经济学评价指南》[8]；第三类是“指导药品生产企业提交的指南”，例如《英国技术评估方法学指南》以及《澳大利亚药品保险咨询委员会的药物经济学评价指南》[7]。第一类与第二类的区别主要在于第一类的指南是国家医疗保险系统发布的正式要求，甚至其主要内容如医疗科技评估及医疗成本-效果都包括在立法条例中，例如德国的《推动法定医疗保险基金之间的竞争法案》[9]和台湾地区的《全民健康保险法》[10]。而第二类是对此类研究工作以及提交内容规范的建议，由于其建议本身不是政府文件，故此这一类指南并没有法律上的约束力。第三类指南除了带有第一类指南的内容及特点外，主要针对药品及医疗器械生产企业解释药品申报的格式以及相应的内容。

但是，不论哪一类药物经济学评价指南，从整体来说都是要求体现出申报药品（或医疗器械）的社会价值，这包括了临床结果与药物经济学分析结果。在报告其临床结果时应该介绍主要的（发表的）临床研究结果，同时对其安全性也应该有综合的报告。对于上市已有一段时间的药品，还应考虑使用上市后（真实世界）的研究信息。药物经济学分析主要包括成本-效果分析和最小成本分析。具体用哪一类药物经济学分析方法取决于药品的具体情况，包括与同类药品的疗效、价格等主要因素的比较。在报告中应对采用的分析方法进行合理解释，其主要原则是尽可能系统地和透明地把偏倚最小（甚至是无偏倚）的科学信息提供给相关的评估机构以协助其做出相应的决策。同时，这些指南都详细地罗列了对临床信息和药物经济学分析的要求。有些指南还提供了相应的理论依据，例如法国的卫生服务技术经济评估指南。这些指南的具体内容包括确定研究问题、选择经济学评估类型的理由、研究角度、相应医疗技术（药品）的效果、对照药（产）品、目标人群、研究时段、描述资料来源、收集及处理手段、如何处理不确定因素及结论等。有个别国家的指南还包含了该国相关资料数据作为分析时的参考，例如比利时的经济学评价与预算影响分析指南[7]。

应该说，已有药物经济学评价指南的国家，特别是美国、加拿大、澳大利亚、英国以及北欧各国，在这个方面的系统都发展得比较成熟。相对而言，我国在这一方面还处于进一步探索从而造就具有中国特色评价体系的发展阶段。在此背景下，国内参照国际做法的经验为药品申报医疗保险目录材料的实际工作仍需要不断地提高和完善。为此，本文以复方固定制剂培哚普利吲达帕胺片为案例，具体描述一个药品申报材料的准备工作过程，以此提供一个国内在这方面的实际经验。

2 案例分析：培哚普利吲达帕胺片

报告的第一部分是药品简介。培哚普利吲达帕胺片（商品名：百普乐）是由培哚普利叔丁胺盐（4 mg）和吲达帕胺（1.25 mg）组成的复方固定制剂，每日口服1片。该产品的适应证是原发性高血压，适用于单独服用培哚普利而不能完全控制血压的患者[11]。根据2017年以前的有关政策，若组成一个复方固定制剂的各单一产品已经列入医疗保险药品目录内，该复方固定制剂仅需要向当地医疗保险单位备案即可。然而，2017年后新的医疗保险相关政策要求复方固定制剂也需要进行单列审批。因此，作为复方固定制剂，若培哚普利吲达帕胺片考虑进入地方医疗保险药品目录，则要另行准备递交当地医疗保险部门的相关审评材料。

根据国际及国内有关药物经济学分析及审评资料准备的指南[8,12,13]，材料准备的工作计划包括确定疾病流行病学现状、该药品的适应证与目标人群、文献收集来源以及语言（中、英文）、年份、范围（如高血压）、研究方法以及用于检索文献的关键词。由于培哚普利吲达帕胺片在2008年已经进入中国医药市场，属于成熟产品。在选择合适的药物经济学评价方法上，通过查阅文献发现，培哚普利吲达帕胺片作为复方固定制剂是包括中国在内的多国治疗高血压临床指南的推荐用药[14-18]。同时，在与生产企业的沟通过程中发现，其在中国医疗保险药品的中标价（日治疗量）不但比其组成的单片联合用药的价格低，而且也比目前临床可代替药品（对照药品）的单价低。基于这些因素，使用最小成本分析法（cost-minimization analysis）比较培哚普利吲达帕胺片及其对照药品较为合适。

在研究工作结束时生成了两份文件（报告）：第一是“复方制剂治疗2级血压的循证证据与临床价值综述”；第二是“治疗高血压复方制剂培哚普利吲达帕胺片的预算影响分析报告”。以下进行逐一描述：

2.1 关于“复方制剂治疗2级高血压的循证证据与临床价值综述”检索文献的时间上限定为2011年1月至2017年11月（研究开展时间），以期达到最大限度地收集包括国内外最新发表的相关文献的目的。该综述是根据文献检索结果而成（图1）。故此，其目的是采用循证医学证据客观地展示目前国内外治疗高血压的用药情况，包括培哚普利吲达帕胺片的临床价值。具体内容如下：①高血压的定义及中国的高血压流行病学现状[15,19-23]；②高血压常用治疗药物以及中国医疗机构的用药情况介绍[16,24]；③高血压联合用药简介及其临床优势；④培哚普利吲达帕胺片资料的荟萃分析。临床疗效结果包括国外及中国在糖尿病伴有高血压、老年高血压以及患有大小循环危险因素高血压等各类研究的发表结果[25-31]。该综述也展示了培哚普利吲达帕胺片用药安全性及相关依从性的信息。文献中有关培哚普利吲达帕胺片已经发表的成本-效果分析文献也包括在这个文件中[32-33]。

图1 培哚普利吲达帕胺片文献检索流程图

2.2 关于“治疗高血压复方制剂培哚普利吲达帕胺片的预算影响分析报告”基于当地医疗保险的视角，本研究对复方制剂培哚普利吲达帕胺片未来三年是否进入当地的医疗保险药品目录而带来的基金支出影响，进行了预算影响分析（Budget impact analysis,BIA）。因为时间跨度较短，故此没有对相关费用数据进行贴现（Discounting）。预算分析的概念及构造（图2）借鉴了关于预算分析的研究[8,34]。对此分析所作的重要假设是其中涉及的药品临床效果均类似，但其药品费用不尽相同，因此适用最小成本分析方法。基本数据来源于某市基本医疗保险参保人随机抽样数据库（2014—2015年），包括该时段内城镇职工与城乡居民的参保人数、年龄分组、高血压患病人数以及使用抗高血压药品的情况。根据药品适应证，患有2级或以上的原发性高血压是本预算影响分析中设定的目标人群。由于医疗保险数据库中没有高血压分级的临床信息，各年龄组的2级或以上原发性高血压患病率来源于国内大型流行病学调查研究[24]。药品费用以及抗高血压药品的市场份额信息来自生产企业。

在处理当地医疗保险随机资料时发现，用一年的数据报告高血压发病率有偏高的可能。随后的处理中采取了两个做法：①利用两年（2014—2015年）的数据代替一年（2013年）的数据报告高血压发病率并以此预测3年的高血压人数，②采用当地的人口自然增长率[35]预测3年的人口增长数，然后用在各年龄组的2级或以上高血压的百分比推测3年的目标人数。这种做法可以作为对资料不确定因素的敏感性分析（Sensitivity analysis）。故此，在结果中把这两种情况的结果一同展示，以作预算影响范围的对比。

为保证模型的透明性，培哚普利吲达帕胺片的预算影响分析模型均通过 Microsoft Excel 2017建立。该模型包括6个页面：①题目；②某市医疗保险数据库的相关计算数据；③衍生数据，主要包括按年龄组和不同保险项目1～3年的高血压人群；④情景1：进入《药品目录》的预算；⑤情景2：没有进入《药品目录》的预算；以及⑥预算影响分析结果展示，包括预测目标人群和费用。为了方便使用这个预算分析模型，研究小组还准备了详细的技术报告，用于解释有关的模型细节及各种假设。这个技术报告同时也提高了该模型的透明度。

综合培哚普利吲达帕胺片的临床价值以及预算影响分析的结果，研究结论如下：若考虑该药品进入医疗保险药品目录时，不但可以使医务人员及病患多了一个抗高血压的药品选择，同时也可以节省医疗保险用于治疗高血压的基金支出。

3 讨论

图2 复方制剂培哚普利吲达帕胺片的预算影响分析概念图

在国内仍然比较缺乏对卫生经济申报材料具体指导和规定的情况下，本文描述了以培哚普利吲达帕胺片为案例，为国内某市的医疗保险系统准备药品临床疗效及卫生经济学有关材料的过程。本案例中没有采用成本-效果分析，而采用了最小成本分析，这是根据申报药品及其对照药品的临床及价格情况而决定的。这点说明了具体采取哪一种药物经济学分析方法需要根据药物的具体情况而定。

本研究遵循了几个关键的研究原则：①科学地总结资料，客观、透明并尽可能全面地报告相关的研究结果；②根据产品的性质及文献的指导制订适宜的分析方法，使最后的结果及结论都有正确的理论作为基础与支撑；③反复推敲资料及数据的合理性，并利用敏感性分析以测定不确定因素及其相应影响，以提高最终结果及结论的可靠性。在研究后期召开的一次当地主要医院药剂科及医保科负责人的研讨会议上，与会人员对培哚普利吲达帕胺片的临床疗效及预算分析报告的研究理论、方法与结果均表示了认可。这虽然侧面反映了该药品价值评价的工作基本上是成功的，但是在具体研究中，研究小组也意识到在准备申报材料的过程中，仍存在有待进一步明确或需要改进的问题，包括研究报告规范化、建立明确递交报告的渠道以及如何能协助当地社保部门作出相应的决策。

3.1 研究/申报报告规范化的问题在 2017年开展的44个药品谈判过程中，虽然针对卫生经济学申报材料作出了相关要求，但该要求并不具体和明确。因此，导致申报材料种类、质量良莠不齐，给后续评价工作带来一定的困难。同样的，由于国内没有相关标准，在本次为培哚普利吲达帕胺片所做的工作中，研究小组只能依赖于相关文献（指南）和个人经验进行研究。虽然研究结果得到临床专家的认可，但是从严格意义上讲，工作中仍然有可以改进的地方。如果今后医疗保险部门计划将《药品目录》申报常规化，也应尽早对申报材料的种类、内容及格式进行规范。

在当今使用卫生技术评估（health technology assessment,HTA）的国家及地区中，对药品的研究/申报报告在内容及格式都有严格的规定。美国申报药品目录格式（AMCP）和澳大利亚的企业申报指南甚至连每个章节的页数和字体大小都有相应的规定。ISPOR研究报告对资料的质量不仅有很高的要求，对如何写报告结果也有很详尽的描述（CHEERS）[13]。国内的指南对报告的格式也提过相关的要求[36]。这种规范化的做法，不仅可以指导研究人员如何更好地准备相关的资料，也可以让医疗保险审评人员对药品（医疗器械）申报的材料预先有所准备（期待），并且提高申报材料的透明性、客观性与可比性。不单如此，若申报报告未能按照规范要求时，在递交后第一时间就可以退回，不需要等到开始审评时才发现问题。最后，若申报报告是按照规范要求，那么就可以比较客观地评价各个申报材料的质量，还可以不断地提高《药品目录》的科学决策水平。

3.2 明确递交评价结果（报告）的申报渠道在2017年的44个药品谈判首次邀请参与企业递交相关材料（申报材料），这是一个改变以往《药品目录》修改流程很好的尝试。在本次工作结束时，由研究主导单位及药品生产企业组织了当地主要医院药剂科和医保科的负责人研讨会，报告了培哚普利吲达帕胺片价值的研究结果（临床疗效及卫生经济分析包括预算分析结果）并进行了深入的讨论。这种做法目前在国内带有一定的普遍性，形成的主要原因之一是国内医疗保险系统在《药品目录》更新时企业没有递交药品报告的明确渠道。如果今后《药品目录》修订需要企业递交材料，如何尽快地建立相应的申报渠道才能使这些研究结果和信息正式地、及时地、无遗漏地转达到有关的决策部门仍是一个亟待解决的问题。

3.3 如何能协助社保部门作出相应的决策把相关的申报材料按要求准备好，并通过明确的渠道递交给有关部门，其主要目的是为这些部门提供相应的信息、协助其决策。首先，研究者应保证申报材料的真实性、客观性、严谨性以及科学性，这是协助社保部门作出正确、合理决策的首要基础。但目前，规范、具体的决策流程仍未确立，申报材料协助社保部门作出相应决策的相关机制仍不明确。就当前国内情况来看，医疗保险部门大概存在以下问题：①还没有建立起具有一定评审资质的队伍。英国（NICE）和澳大利亚（PBAS）均拥有一支内部的科学评审团队，可以对递交进来的药品材料，包括临床报告及卫生经济分析，作出相应的评价并形成意见推荐给决策部门。所以医疗保险部门不应该是一个简单地接收申报材料，然后组织专家讨论的行政单位，也应该有相应的技术部门以便在决策之前有一个科学地消化信息的过程。目前国内的医疗保险部门，特别是地方一级的医疗保险单位，这方面的能力还比较缺乏。②评判药品申报材料的标准还有待具体化以便实施；在这方面，缺乏对卫生经济学分析评价标准的问题尤为突出。虽然，已经有国内关于卫生经济学评价的指南，但是要把指南中的理论转变为在实际工作中能执行的细则还有相当一段路要走。

如何用科学依据建立符合中国国情的《药品目录》，以适应中国健康需求的飞速发展，一方面应考虑如何更有效地提升医疗保险工作人员的素质，另一方面应根据国际及国内的经验尽早提出具体的《药品目录》评判标准。与此同时，是否还可以考虑建立一个以科研单位（大学）为骨干单位的科学评判体系，邀请独立的第三方研究机构对药品申报材料作出评判，并向社保决策部门提出相应的建议。这一做法可能会在一定程度上缓解社保部门普遍缺乏具有资质的评审人员的问题，也和国际上这方面的普遍做法更趋于一致。

4 结语

以目前中国《药品目录》修订的情况为背景，本文以一个具体药品为例，扼要地介绍了申报某市医疗保险药品目录材料的准备过程。在现有的条件下，研究人员以国际指南和个人经验很好地完成了所需的工作，其研究结果和结论也得到了临床专家的认可。本文也阐述了在本次工作中的一些心得体会，包括药品申报材料的规范化、建立申报渠道以及如何协助社保部门更好地利用申报材料作出相应决策，以期该实际案例与经验总结可以助力我国卫生技术评估的发展进程。