右锁骨下动脉内中膜厚度联合脂蛋白a预测冠状动脉狭窄程度准确性分析

余谦，徐通达，陈军红，张延斌，宣皓晨，王超凡，李东野

作者单位：1 221000 徐州,徐州医科大学附属医院心血管内科

冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病（CAD），是目前我国最常见的心血管疾病，其发病率和致死率不断升高[1]。冠状动脉造影是诊断冠心病的“金标准”，但因其具有侵入性且手术费用高限制了其用于冠心病的常规筛查[2,3]。Engelhorn等[4]研究发现，与颈动脉内中膜厚度（IMT）相比，右锁骨下动脉IMT能更早地预测冠状动脉狭窄程度。但右锁骨下IMT作为新兴指标，其普及并不广泛。因此，联合较易获得的指标显得尤为重要。脂蛋白a（Lp-a）是冠心病的独立危险因素，在CAD的发生发展中起到重要作用[5]。本研究提出假设：与颈动脉IMT相比，右锁骨下动脉IMT可提高冠状动脉狭窄程度预测的准确性；右锁骨下动脉IMT、Lp-a与Gensini评分具有相关性；右锁骨下动脉IMT联合Lp-a能提高对冠状动脉狭窄程度的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究收集2016年10月～2017年10月于徐州医科大学附属医院心血管内科诊治的疑似冠心病患者，所有患者均行冠状动脉造影检查。根据造影结果，将患者分为非CAD组和 CAD组），CAD组所有患者均经冠状动脉造影证实冠状动脉狭窄＞50%。根据Gensini评分，以中位数47.5将CAD组再分为低分组（Gensini＜47.5）和高分组（Gensin≥47.5）。入选标准：①通过伦理审核，签署知情同意书，临床病史资料完整。②均行冠状动脉造影检查及颈动脉、右锁骨下动脉超声检查。排除标准：①既往有PCI、CABG、颈动脉及右锁骨下动脉手术史；②先天性心脏病、瓣膜性心脏病以及多发性大动脉炎； ③严重贫血、严重感染、肿瘤、肝肾疾病及其他脏器功能不全。④先天性高脂血症、免疲系统疾病及甲状腺功能障碍性疾病；⑤非空腹抽血，或第一次入院时未完善血脂化验。

1.2 方法

1.2.1 数据获取及评价指标 本研究所需要患者基本临床资料，血液生化指标等均参照常规标准。隔夜空腹后，采取患者的血液标本，检测其胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、Lp-a等，其测量均在徐州医科大学附属医院检验科进行，参照常规标准。吸烟史：根据世界卫生组织（WHO）于1982年发布的关于吸烟情况调查方法标准化的规定，每天至少吸烟1支且连续吸烟1年以上，或长期吸烟但戒烟＜6个月者为吸烟史阳性。高血压：根据中国高血压基层管理指南（2014年修订版）[6]中的定义，在未应用抗高血压药物的情况下，非同日静息状态下3次测量，收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），可诊断为高血压；患者既往有高血压史，现在正服用抗高血压药，血压虽然低于140/90 mmHg，亦应诊断为高血压。糖尿病：根据中国2型糖尿病防治指南（2013年版）[7]的诊断标准，糖尿病典型症状（多食、多饮、多尿和体质量减轻）加随机静脉血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，无糖尿病典型症状者需改日重复检测，或者有明确糖尿病史。

1.2.2 冠状动脉造影资料收集 左冠状动脉常规采用6个体位（头位，足位，肝位 右肩位，左肩位，蜘蛛位），右冠状动脉常规采用2个体位（左前斜和头位，必要时加做右前斜及左头位）。结果由两位以上有介入资质的高年资医师判定。评定冠状动脉狭窄程度方法如下：根据冠状动脉狭窄累及主要冠状动脉支数为狭窄支数，将其分为：0、1、2、3 支狭窄，其中，累计左主干时，按同时累计前降支和回旋支处理。冠状动脉Gensini评分[8]：该评分是冠状动脉血管狭窄部位和管腔狭窄程度评分体系之一，可以更好、更全面地评估冠状动脉狭窄程度。本研究通过改良冠状动脉Gensini评分评估冠状动脉狭窄程度，左主干（LM）、前降支（LAD）、回旋支（LCX）和右冠状动脉（RCA）为主支血管，大的分支血管（如对角支、钝缘支、锐缘支和右室支等）记入主支血管计算。根据冠状动脉狭窄程度评分，狭窄1%～25%评1分，狭窄26%～50%评2分，狭窄51%～75%评4分，狭窄76%～90%评8分，狭窄91%～99%评16分，狭窄100%（完全闭塞）评32分；根据冠状动脉狭窄部位评分，LM为5分，LAD或LCX近段为2.5分，LAD中段为1.5分，LAD远段为1分，LCX中、远段为1分，RCA为1分，小分支为0.5分；各冠状动脉狭窄程度评分与狭窄部位评分的乘积总和即是改良Gensini评分。

1.2.3 颈动脉及右锁骨下动脉IMT的测量 采用GE LOGIQ P6 PRO彩色多普勒超声诊断仪评价颈动脉IMT测量：患者取仰卧位，颈部过伸，自颈根部向上探查双侧颈动脉，连续观察横、纵切面，测量并记录双侧颈总动脉球部IMT值。右锁骨下动脉起始段IMT测量：患者取左侧卧位，头部略向左侧偏转，探头置于右锁骨上窝，探及头臂干分出右锁骨下动脉，记录右锁骨下动脉起始段IMT值。

1.3 统计学方法 所有数据使用SPSS 20.0来进行分析，计量资料采用均数±标准差表示，符合正态分布者应用采用两独立样本t检验进行组间比较，非正态分布者应用秩和检验。计数资料用百分比表示，两组比较采用χ2检验。正态分布的变量之间的关系计算使用Pearson相关分析，计算相关系数。以Gensini评分为因变量，右锁骨下动脉IMT、Lp-a、LDL-C等指标为自变量，进行多重线性回归分析，采用逐步回归法筛选变量，探讨上述自变量对Gensini评分的影响。通过受试者工作特征（ROC）曲线，计算右锁骨下动脉IMT及其联合Lp-a预测冠状动脉狭窄程度的曲线下面积（AUC），采用Z检验进行组间比较，评价二者的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群基本资料比较 对于非CAD组和CAD组的临床基本资料比较显示，CAD组的右锁骨下动脉IMT（P＜0.001）、Lp-a（P＜0.001）、TC、LDL-C明显高于非CAD组，差异有统计学意义，年龄、性别、糖尿病史、高血压病史、吸烟史、BMI、TG、HDL-C差异无统计学意义 （表1）。

2.2 低分组和高分组临床基本资料比较 根据Gensini 评分，将CAD组患者分为两组，即低分组（Gensini＜47.5，n=78）和高分组（Gensini≥47.5，n=72）。与低分组比较，高分组的右锁骨下动脉IMT、Lp-a明显升高，差异有统计学意义，性别、年龄、糖尿病史、高血压病史、吸烟史、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C差异无统计学意义（表2）。

2.3 与颈动脉IMT相比，右锁骨下动脉IMT可提高CAD患者冠状动脉狭窄程度预测的准确性 分别以颈动脉IMT和右锁骨下动脉IMT来预测CAD患者冠状动脉狭窄程度，作受试者工作特征曲线（ROC曲线）如图1所示，AUC（颈动脉IMT）=0.725；AUC（右锁骨下动脉IMT）=0.836。对于2组AUC行Z检验， 得出Z=2.21＞1.96，P＜0.05。

2.4 右锁骨下动脉IMT联合Lp-a可提高预测CAD患者冠状动脉狭窄程度的准确性 分别以右锁骨下动脉IMT和右锁骨下动脉IMT联合Lp-a来预测CAD患者冠状动脉狭窄程度，作受试者工作特征曲线如图2所示，AUC（右锁骨下动脉IMT）=0.836；AUC（右锁骨下动脉IMT+Lp-a）=0.890。对于2组AUG行Z检验，得出Z=1.98＞1.96，P＜0.05，差异有统计学意义。

2.5 右锁骨下动脉IMT、Lp-a与Gensini评分相关性分析 采用Pearson相关分析，得出Gensini评分与右锁骨下动脉IMT、Lp-a明显相关，相关系数（r）分别为0.624和0.823 （P＜0.001）。而年龄、高血压史、糖尿病史、吸烟史、BMI、TC、TG、LDL、HDL水平与Gensini评分无显著相关性，P＞0.05（表3）。

表1 A组和B组临床基本资料

表2 低分组和高分组临床基本资料比较

图1 颈动脉IMI、右锁骨下动脉IMT预测CAD患者冠状动脉狭窄程度（IMT：内中膜厚度）

图2 右锁骨下动脉IMI、右锁骨下动脉IMT联合Lp-a预测CAD 患者冠状动脉狭窄程度（IMT：内中膜厚度；Lp-a：脂蛋白a）

2.6 多重线性回归分析结果 结果发现Lpa（偏回归系数为0.007，标准回归系数为0.631，P＜0.001）、右锁骨下动脉IMT（偏回归系数为28.537，标准回归系数为0.289，P＜0.001）与Gensini评分显著相关，均可纳入到最终的回归模型中，遂所得回归方程为方程式：Y=28.537 X1+0.07 X2-22.671（Y：Gensini 评分；X1：右锁骨下动脉IMT；X2：Lp-a），说明在Lpa水平保持不变的情况下，右锁骨下动脉IMT每增加1 mm，Gensini评分增加28.537分。同样，当右锁骨下动脉IMT不变时，Lp-a每增加1 mg/L，Gensini评分增加0.07分。且所得模型的R2为0.701，调整后R2为0.697（表4）。

3 讨论

CAD的病理基础是冠状动脉粥样硬化，其发生的主要机制为血脂代谢紊乱，内皮细胞受损、炎症反应的激活[9,10]。流行病学研究显示[11]，发生于不同动脉血管床的粥样硬化疾病常具有相似的危险因素，累及一个动脉循环的粥样硬化狭窄，一般同时累及其他动脉循环。颈动脉内中膜厚度增加是动脉壁早期狭窄的形态学改变，被认为是各系统动脉硬化的窗口，因易于检测且与冠状动脉粥样硬化（CA）相关性高，已被美国心脏协会推荐为动脉粥样硬化最有价值的预测方法[12]。然而，颈动脉与冠状动脉相比，存在管腔大、走行规则及血流速度快等特点，二者血流应力及管壁粥样硬化情况存在差异[13]。CAD患者右锁骨下动脉起始部的粥样硬化较为常见，与颈动脉相比，右锁骨下动脉内的管腔大小、血流情况和粥样硬化情况更接近冠状动脉。

表3 各指标与Gensini评分相关系数

表4 Gensini评分影响因素的多重线性回归分析

Lp-a由其特异性载脂蛋白（a）和LDL-C样颗粒包绕而成，载脂蛋白（a）通过二硫键与另一主要载脂蛋白B100共价连接。Lp-a的病理作用主要表现在致血栓形成和致动脉粥样硬化两方面。致血栓形成：Lp-a与纤溶蛋白原高度同源，可竞争性抑制纤溶酶原激活，抑制纤溶系统，增加凝血酶活性，潜在抑制组织因子，促进凝血及血栓形成。Lp-a促进动脉粥样硬化斑块形成的机制尚不明确：基因水平：Lp-a是预测心血管动脉粥样硬化风险的基因学标志物。研究显示Lp-a的血浆浓度和载脂蛋白a亚型大小呈负相关[14]。载脂蛋白a的不同亚型有着不同的功能，病理机制如下：①Lp-a与低密度脂蛋白的结构同源性，均含有一个载脂蛋白和一个脂质核心的共价结构。但与低密度脂蛋白相比，载脂蛋白a具有高度遗传性[15]。②Lp-a基因的普遍变异rs1045872和rs3798220是Lp-a基因的普遍变异种。其与Lpa血浆水平升高有强烈相关性[16]。荟萃分析显示这些变异使冠心病风险分别增加42%和57%[17]。分子水平：①促进巨噬细胞和泡沫细胞形成：氧化的Lp-a促进巨噬细胞活化，增加白介素-8的产生，刺激粥样斑块的炎症反应。②促进黏附分子表达：Lp-a能促进血管内皮细胞的黏附分子21和E2的表达，增强单核细胞的黏附能力，诱导血管内皮细胞分泌单核细胞趋化因子。③抑制活化肿瘤生长因子β（TGFβ）产生：Lp-a抑制TGFβ生成，引起平滑细胞增值并向内膜迁移，比低密度脂蛋白优先携带具有促炎症性质的氧化磷脂机制，促进动脉粥样硬化斑块形成[18]。④其他：Lp-a能与半乳凝集素、脂蛋白相关磷脂酶A2结合，促进Lp-a在血管内皮下积聚，促进炎症反应等[19,20]。既往研究表明，Lp-a不仅是冠心病的独立危险因素，还与冠脉狭窄的严重程度和斑块不稳定性有关[21,22]。

3.1 本研究显示： ①与非CAD相比，CAD组的右锁骨下动脉IMT、Lp-a明显升高；②与低分组相比，高分组的右锁骨下动脉IMT、Lp-a明显升高；③与颈动脉IMT相比，右锁骨下动脉IMT可提高CAD患者冠状动脉狭窄程度预测的准确性；④右锁骨下动脉IMT联合Lp-a可提高预测CAD患者冠状动脉狭窄程度的准确性；⑤右锁骨下动脉IMT、Lp-a与Gensini评分相关性分析。

其机制考虑为：右锁骨下动脉起始段存在分叉和转角，导致涡流和湍流的形成，可明显降低局部管壁剪切力，导致脂质沉积，诱发动脉粥样硬化斑块形成[23]。Lp-a升高可进一步导致血管内皮细胞受损以及血栓形成。本研究结果证实右锁骨下动脉起始处较颈动脉分叉处更易形成粥样硬化斑块。本研究的局限性在于：研究对象较少；本研究为回顾性分析，对于说明右锁骨下动脉IMT、Lp-a与冠状动脉狭窄程度的关系并不充分，未来需大规模随机对照研究进行补充分析。

本研究表明：右锁骨下动脉IMT 、LPa与CAD患者的冠状动脉的狭窄程度有关，随着右锁骨下动脉IMT、Lp-a的升高，CAD患者的Gensini评分也升高，表明其冠脉狭窄程度越严重。右锁骨下动脉IMT联合Lp-a对于预测CAD患者的冠脉狭窄程度优于单一使用右锁骨下动脉IMT。