左乙拉西坦治疗癫痫的文献计量分析

郭芒芒,梅升辉,冯卫星,高宝勤,俞雅珍*

(1首都医科大学附属北京天坛医院儿科,北京 100050;2首都医科大学附属北京天坛医院药学部;3首都医科大学附属北京儿童医院神经内科;*通讯作者,E-mail:zqcatt2126@com)

在神经科患者中,癫痫是最常见的疾病之一,具有一定的致残率及致死率,在儿科患者中控制好癫痫发作对于其各方面发育及接受教育更是至关重要,目前药物治疗仍为癫痫的主要治疗方法[1,2],寻找疗效和安全性更好的抗癫痫药物一直是研究热点[3]。在小儿神经科的临床工作中,左乙拉西坦的优势是尤为突出的:抗癫痫谱广,对于多种癫痫类型均有效;剂型及药物规格适合儿童服用;其浓度和剂量基本成线性关系,个体差异小,剂量调整简单;药物相互作用小,不影响其他抗癫痫药物代谢,也不会被其他抗癫痫药物影响;皮疹等不良反应少,家长尤其关注的对智力方面的影响小等等,使得该药物在癫痫尤其是儿童癫痫治疗领域中的应用非常广泛[4-6]。

本文利用Web of Science数据库,将左乙拉西坦治疗癫痫领域发文排名前10位的国家/地区、机构、来源出版物等进行计量分析,并通过分析年发文量、年引文数和引用排名前10位的文献,有助于了解此领域的研究进展,为研究人员提供参考。

1 资料与方法

在科学引文索引(Science Citation Index,SCI) Web of Science核心合集数据库中,在普通模式下以“levetiracetam”和“epilepsy”为主题词,检索所有文献(数据库更新时间为2017年12月12日)。使用数据库自带的分析功能对检索结果和文献引用情况进行计量分析,包括文献类型、年出版文献量、研究方向、国家和地区、机构、作者、来源出版物和基金资助机构等内容,并对该领域文献引用情况进行分析,包括引文数、文献总被引、年均被引、h指数(h-index)以及被引频次排名前10位的文献信息等内容。

2 结果

在Web of Science数据库共检索到相关文献2 629篇,2 480篇(占94.33%)文献用英文发表,美国在此领域的文献发表量排名第一(740篇),中国位列第八(95篇)。按文献类型分类,期刊文献排名第一,共1 743篇(占66.30%),第二位是会议摘要,共397篇(占15.10%),第三位是综述,共387篇(占14.72%)。

2.1 左乙拉西坦治疗癫痫研究的国际文章发表情况

2.1.1 年文章发表情况 该研究领域的文章最早发表于1994年,图1是自1994年1月1日至2017年12月12日全世界在该领域的文献发表情况,2007年之前文献发表数量逐渐增多,之后8年文献发表数量基本平稳,近两年文章发表数量有所增加,2016年和2017年发表的文献分别为215篇和220篇,这表明近两年左乙拉西坦在癫痫治疗方面逐渐受到重视。

图1 左乙拉西坦在癫痫研究领域年文章发表情况Figure 1 Publishing-time curves of levetiracetam in epilepsy treatment from 1994 to 2017

2.1.2 排名前10的研究方向 表1是该领域排名前10位的研究方向。排名前三的分别是Neurosciences Neurology,Pharmacology Pharmacy和 Psychiatry。由于癫痫属于神经系统疾病,而左乙拉西坦是该病治疗的新药,因此在神经科学、药理学领域的文献最多,其次是精神病学研究领域。

表1左乙拉西坦治疗癫痫领域排名前10的研究方向

Table1Top10researchfieldsoflevetiracetamintreatmentofepilepsy

研究方向文献数所占比(%)Neurosciences Neurology198975.66Pharmacology Pharmacy42816.28Psychiatry31912.13Pediatrics1696.43Behavioral Sciences1575.97General Internal Medicine803.04Toxicology592.24Surgery441.67Veterinary Sciences441.67Biochemistry Molecular Biolo-gy401.52

2.1.3 排名前10的国家或地区 表2显示了该领域文献发表数量排名前10位的国家,除中国外均为欧美国家。排在前三位的国家分别是美国、意大利和德国。美国以740篇文章排名第一,占全球的四分之一。第二名意大利仅为美国发表文献数量的一半,显示美国在该领域强大的研究实力,中国排在第8位,共发表文献95篇,占全部文献量的3.61%,在此领域研究也较为深入,但与前几名国家相比差距较大。

表2左乙拉西坦治疗癫痫文章发表前10的国家/地区

Table2Top10countries/districtofpublicationonlevetiracetamintreatmentofepilepsy

国家/地区文献数所占比(%)USA74028.15Italy34413.09Germany27410.42Belgium2539.62England2288.67Spain1084.11France1023.88P.R. China953.61Netherlands863.27Turkey752.85

2.1.4 排名前10的研究机构 表3显示了该研究领域全球发表文献最多的前10个机构,其中,排名第一、第二和第四位的分别是UCB Pharma、UCB Pharma Sa、UCB Bioprod Sa,均为左乙拉西坦生产厂家。其余的7个机构均为大学,其中意大利Pavia大学排名第三。文献发表前10位的机构基本来自欧美国家,是左乙拉西坦研究的主要地区,与文献发表前10位的国家一致。

表3左乙拉西坦治疗癫痫文献发表前10的机构

Table3Top10institutesofpublicationonlevetiracetamintreatmentofepilepsy

机构文献数所占比(%) UCB Pharma752.85 UCB Pharma SA411.56 Univ Pavia391.48 UCB Bioprod Sa361.37 Univ Roma La Sapien-za361.37 Harvard Univ351.33 UCL341.29 Columbia Univ331.26 Univ Melbourne311.18 Yale Univ311.18

2.1.5 排名前10的作者 在该研究领域发表文献数量排名前10位的科学家见表4。来自UCB制药公司的Klitgaard H博士发表文章42篇,位居第一,其于1998年发表在European Journal of Pharmacology的文章被引用了341次[7],排名第二的是意大利Pavia大学的Perucca E教授,共发表了36篇文章,其中2006年发表在British Journal of Clinical Pharmacology上的关于抗癫痫药物与其他药物相互作用的论文被引用了256次[8]。Patsalos PN和Sander JW博士以30篇论文并列第三,其中Patsalos PN博士于2000年发表在Pharmacology & Therapeutics上的论文被引用了341次[9],这表明这些发文最多的作者,不仅文章数量多,而且质量高。

2.1.6 载文量前10的出版物 左乙拉西坦治疗癫痫的文献发表在不同领域的多个期刊上,表5是期刊名称。排名前三的分别是Epilepsia、Seizure European Journal of Epilepsy和Epilepsy Behavior。其中Epilepsia上发表了505篇文献,占总发表文献数量的五分之一。排名第9和第10位的刊物是Jour-nal of Child Neurology和Pediatric Neurology,均为儿科神经领域的知名期刊。因为儿童是癫痫的高发人群,18岁以下儿童占全部癫痫患者的60%以上[10],所以左乙拉西坦在儿科神经领域的研究很多。

表4左乙拉西坦治疗癫痫发表文献数量前10的科学家

Table4Top10authorsofpublicationonlevetiracetamintreatmentofepilepsy

第一作者文献数所占比(%)Klitgaard H421.60Perucca E361.37Patsalos PN301.14Sander JW301.14Loscher W281.07Stockis A271.03Brodie MJ250.95Matagne A250.95Verrotti A240.91Trinka E230.88

表5关于左乙拉西坦治疗癫痫的载文量前10的期刊

Table5Top10journalsoftotalnumberofpublicationonlevetiracetamintreatmentofepilepsy

期 刊 文献数所占比(%)影响因子(2016年)Epilepsia50519.215.295Seizure European Journal of Epilep-sy1726.542.448Epilepsy Behavior1535.822.631Epilepsy Research1365.172.367Neurology772.938.32European Journal of Neurology602.283.234Epileptic Disorders521.981.168Acta Neurologica Scandinavica411.563.988Journal of Child Neurology381.451.378Pediatric Neurology341.292.018

2.1.7 排名前10的基金资助机构 排名前10的基金资助机构见表6。排名前6位的资助机构分别为UCB Pharma(资助133篇);Eisai(资助70篇);UCB(资助66篇);Pfizer(资助52篇);Novartis(资助41篇);Glaxosmithklne(资助34篇),以上均为大型制药公司。我国的国家自然科学基金资助了该领域22篇论文,与Lundbeck并列第10位。

2.1.8 总被引次数排名前10的文章 表7显示的是该研究领域总被引次数排名前10位的文章,排名第一的为Lynch BA教授2004年发表在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America上的文章“The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam”,文章中推测左乙拉西坦抗癫痫的作用靶点是脑内突触囊泡蛋白SV2A[11],该文章的合计引用次数达716次,每年的平均引用次数达到了51.14次。其余9篇文章均刊登在Neurology、Epilepsia等神经科学领域影响因子较高的期刊上,其中左乙拉西坦作用机制及大样本临床研究的文章引用率较高,前10位文章的通讯作者均为国外专家,我国在该领域尚未有高影响力的文章发表。

表6左乙拉西坦治疗癫痫排名前10的基金资助机构

Table6Top10fundingagenciesofpublicationonlevetiracetamintreatmentofepilepsy

基金资助机构文献数 所占比(%)UCB Pharma133 5.06Eisai70 2.66UCB66 2.51Fizer52 1.98Novartis41 1.56Glaxosmithkline34 1.29Ninds Nih HHS33 1.26Sanofi Aventis33 1.26Janssen Cilag26 0.99Lundbeck22 0.84National Natural Science Foundation of China22 0.84

2.2 文献引用情况

图2是全球、美国和中国该领域发表文献(截至2017年12月12日)的被引次数情况。该领域文献被引次数呈现增长趋势,由于美国发表文献数占全球的四分之一,美国与全球的增长趋势相似。此外,虽然中国发表文章的被引次数与美国相比存在较大差距,但是文献被引次数在逐年增长,特别是2016及2017年的文献被引次数较2015年增长一倍余。

表7总被引次数前10的文章

Table7Top10mostcitedliteraturesonlevetiracetamintreatmentofepilepsy

标题 作者 出版详情 影响因子(2016年)合计引用次数每年的平均引用次数The synaptic vesicle protein SV2A is the bind-ing site for the antiepileptic drug levetiracetamLynch BA, Lambeng N, Nocka K, et alProceedings of the National A-cademy of Sciences of the United States of America, 2004, 101(26): 9861-98669.66171651.14Levetiracetam for partial seizures-Results of a double-blind, randomized clinical trialCereghino JJ, Biton V, Abou-Khalil B, et alNeurology, 2000, 55(2): 236-2428.3241923.28The pilocarpine model of temporal lobe epilepsyGiulia C, Daniela L, Gi-useppe B, et alJournal of Neuroscience Meth-ods, 2008, 172(2): 143-1572.55435635.6Multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on thera-py in patients with refractory partial seizuresShorvon SD, Lowenthal A, Janz D, et alEpilepsia, 2000, 41(9): 1179-11865.29535219.56Pharmacokinetic profile of levetiracetam: to-ward ideal characteristicsPatsalos PNPharmacoloyg & Therapeutics, 2000, 85(2): 77-8511.12734118.94Evidence for a unique profile of levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsyKlitgaard H, Matagne A, Gobert J, et alEuropean Journal of Pharmacolo-gy, 1998, 353(2-3): 191-2062.89634117.05Epilepsy in patients with brain tumours: epide-miology, mechanisms, and managementVan Breemen MS, Wilms EB, Vecht CJ, et alLancet Neurology, 2007, 6(5): 421-43026.28431428.55Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial sei-zures: A multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapyBen-Menachem E, Falter TEpilepsia, 2000, 41(10): 1276-12835.29531217.33Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment of refractory epilepsy-Re-port of the Therapeutics and Technology As-sessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy SocietyFrench JA, Kanner AM, Bautista J, et alNeurology, 2004, 62(8): 1261-12738.3231122.21Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsyBarton ME, Klein BD, Wolf HH, et alEpilepsy Research, 2001, 47(3): 217-2272.36730317.82

A.全球发表文章被引情况 B.美国发表文章被引情况 C.中国发表文章被引情况图2 左乙拉西坦治疗癫痫文献1995-2017年被引次数情况Figure 2 Citations of literatures on levetiracetam in treatment of epilepsy from 1995 to 2017

表8列举了全球、美国和中国在该研究领域的文献引用情况。其中,“施引文献”又叫来源文献,是引用引文的文献[12],全球、美国和中国的施引文献分别为17 309,9 380和541;“总被引频次”是指检索结果的总被引频次,是所有年份施引文献总数全部相加后的总和[12],全球、美国和中国的总被引频次分别为46 120,17 978和665;“去除自引的被引频次总计”指的是排除了自引的总被引频次[12],全球、美国和中国这一数值分别为29 787,15 845和613;“去除自引的施引文献”指施引文献总数,但不包括出现在“引文报告”检索结果集中的任何文献[12],全球、美国和中国的施引文献分别为15 288,8 848和511。“每项平均引用次数”由“总被引频次”除以查找到的结果数而计算得出[12],该指标能更好地评价单篇文章的影响力,且在评价单篇文献方面较期刊的影响因子更具说服力[13]。全球、美国和中国的每项平均引用次数分别为17.54,24.29和7,可以看出美国超过全球水平,中国与美国相比,所发表文献的影响力小。“h指数(h-index)”是将论文依被引频次从高到低进行排序,第“h”个论文的施引文献数大于等于“h”,是发文量与被引次数的综合结果,能够反映文章的数量和质量[12]。在该研究领域全球、美国和中国的h指数分别是88，66，14,可看出中国发表文献的数量和质量远不如美国。

表8全球、美国和中国发表的左乙拉西坦治疗癫痫文章的引用情况

Table8Summaryofcitedandcitingtimesofglobal,AmericanandChineseliteraturesonlevetiracetamintreatmentofepilepsy

项目文献发表数量总被引频次去除自引的被引频次总计施引文献去除自引的施引文献每项平均引用次数h指数全球26294612029787173091528817.5488美国74017978158459380884824.2966中国956656135415117.0014

3 讨论

美国FDA于1999年12月正式批准左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)用于16岁以上及成人部分性癫痫的添加治疗,2005年6月又将适用人群扩大到4岁以上儿童。在急诊癫痫治疗领域,长期以来国内只有地西泮和苯巴比妥,安全性较差且副作用多。而国外左乙拉西坦针剂的应用已有10年,其控制癫痫急性发作[14]、癫痫持续状态[15]及外科常见疾病围手术期癫痫发作的疗效[16]均与传统抗癫痫药物相当,且安全性更佳[17];2017年左乙拉西坦针剂获得我国食品药品监督管理局批准,这将为急诊抗癫痫治疗提供有力武器。2013年我国批准左乙拉西坦口服液用于成人、儿童及1个月以上婴幼儿癫痫部分性发作的添加治疗[18],是目前中国唯一获批用于治疗1月以上小儿部分性癫痫的药物。同时新版指南也提出左乙拉西坦可作为全面强直阵挛发作、肌阵挛发作及部分性发作的一线用药[1]。

左乙拉西坦作为一线抗癫痫药物,在神经科及儿科应用越来越广泛[19,20]。本文通过对Web of Science数据库进行检索分析,发现美国在该领域发表文章最多,中国位居第8位;从国家、研究机构、作者和出版物来看,欧美国家占据该领域高地;基金资助机构显示资助该研究领域的机构多为大型制药公司,我国的国家自然科学基金占第10名;在神经科学、药理学领域的文献最多,其次是精神病学研究领域。从文章被引次数来看,美国超出全球水平;无论从文章发表数量、每项平均被引次数和h指数来看,中国都与美国存在很大差距,但可喜的是近两年中国发表文献的被引次数明显增加,表明在该领域研究中国论文的质量较前明显提高。总之,我国尚需增强在此领域的研究,加强国际间合作,提高研究质量。