达英-35联合二甲双胍治疗肥胖型多囊卵巢综合征疗效及对患者性激素水平、胰岛功能及脂肪因子的影响

夏雪怡，张川利

四川省宜宾市第二人民医院妇科(宜宾 644000)

主题词 多囊卵巢综合征 雌激素类 胰岛素抗药性 脂肪因子 二甲双胍 @达英-35

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome, PCOS)是一种常见的女性内分泌、生殖系统疾病，保守估计中国人群发生率约为5%[1]。PCOS发生机制较复杂，与遗传、体重增加、雌激素与内分泌紊乱、精神心理等因素有关，因育龄女性年龄的上升、肥胖发生率上升、生活压力的增加，其发生率呈上升趋势。PCOS危害极大，可引起不孕症，同时可能引起体像障碍、精神心理疾病。肥胖是PCOS的重要病因之一，不同于非肥胖的PCOS患者，单纯的使用激素类药物疗效并不理想。本研究探讨达英-35联合二甲双胍治疗PCOS的激素水平、胰岛功能及脂肪因子变化，分析二甲双胍的疗效与起效机制。

资料与方法

1 一般资料 2017年1月至2018年2月，本院收治的肥胖型PCOS患者入组。纳入标准：①参照2011年中国PCOS的诊断标准确诊，诊断为肥胖型PCOS，体重指数(BMI)≥30.0 kg/m2；②年龄18～40岁；③知情同意。排除标准：①实验室检查诊断其他临床特征与PCOS相似的疾病，如卵巢分泌雄激素肿瘤；②卵巢早衰等导致的月经紊乱；③合并神经外科、精神科等疾病；④认知、精神障碍；⑤参加课题前3个月内使用过影响激素、糖脂代谢药物；⑥对达英-35、二甲双胍药物敏感；⑦无法获得随访。研究对象进行抽签分组。对照组56例，年龄(31.4±2.5)岁，BMI(33.3±1.6) kg/m2，病程(3.4±1.1)年；观察组57例，年龄(31.2±2.1)岁，BMI (33.2±1.6)kg/m2，病程(3.5±1.0)年。两组对象年龄、性别、BMI水平、病程差异无统计学意义(P>0.05)。

2 治疗方法 对照组：达英-35(国药准字：H20140240，每片含醋酸环丙孕酮 2 mg 和炔雌醇 35g)治疗，月经周期或撤退性出血第3天口服，1片/次，1次/d，连续21 d，下一个周期第3天再次用药。观察组：在对照组基础上，联合盐酸二甲双胍片(注册证号：BX20000397，规格250 mg/片)，500 mg/次，2次/d，餐后口服，持续3个月。同时医嘱控制饮食、适量运动。

3 观察指标 两组对象治疗前、后性激素[血清黄体生成素(LH)、卵泡剌激素(FSH)、睾酮(T)]水平，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、脂肪因子[丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vaspin)、爱帕琳肽(Apelin)、瘦素(Leptin)]水平。评价两组对象的临床疗效[1]。①痊愈：连续3个月经周期恢复正常(周期在28～35 d)；性激素测定在正常范围之内；超声下卵巢形态正常；②显效：月经周期基本正常(周期在35～45 d)，性激素水平接近正常水平，超声提示卵巢体积形态正常；③有效：月经周期基本正常，性激素水平也有所改善，超声提示卵巢明显缩小；④无效：月经周期、激素测定及超声检查均无变化。

验或配对t检验，临床疗效比较采用χ2检验，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

结 果

1 两组临床疗效比较 观察组退出3例、对照组退出1例。观察组愈显率高于对照组，观察组无效率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 观察组与对照组的临床疗效对比 [例(%)]

注：与观察组相比，*P<0.05

2 两组性激素水平对比 治疗后，观察组与对照组LH、T低于治疗前，观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 观察组与对照组治疗前后性激素水平对比

注：与治疗前相比，*P<0.05;与观察组相比，△P<0.05

3 两组胰岛素功能与脂肪因子水平对比 治疗后，观察组与对照组HOMA-IR、Vaspin、Apelin和Leptin低于治疗前，观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 观察组与对照组治疗前后胰岛素功能与脂肪因子

注：与治疗前相比，*P<0.05；与观察组相比，△P<0.05

讨 论

PCOS是发病多因性的多态性综合征，内分泌和代谢紊乱，造成雄激素增多、胰岛素抵抗及继发高胰岛素血症是该病最常见的临床特征，临床常用达英-35进行治疗。达英-35由醋酸环丙孕酮和炔雌醇组成，属于第三代口服避孕药，其中醋酸环丙孕酮能抑制促性腺激素分泌，抑制垂体LH异常分泌，减少卵巢产生雄激素，炔雌醇可促进肝脏产生性激素结合球蛋白，降低外周血游离睾酮，但单独使用达英-35治疗PCOS的疗效并不满意，如本课题结果所示，单独使用达英-35治疗的对照组痊愈率和愈显率均较低。

有关于达英-35联合二甲双胍治疗PCOS的疗效研究并不少见，联合治疗可以增进疗效，单纯的激素治疗痊愈率为10%～20%，联合治疗痊愈率超过30%[2-4]，在达英-35基础上联合使用二甲双胍，较单独使用达英-35或二甲双胍能更好地改善PCOS的激素紊乱状态，且安全性好，为调节月经周期、诱发排卵提供内分泌环境[5]。本课题结果也得到类似的结论，与单独使用达英-35的对照组比较，达英-35联合二甲双胍治疗的观察组的总愈显率较高[(75.9%(41/54)比61.8% (34/55),P<0.05]，但本课题所示高于文献报道，可能与本文纳入的案例病程较短及病情较轻有关，文献报道肥胖型LH≥14 mIU/ml，T≥3 mmol/L，本课题纳入的患者治疗前LH和T水平相对较低，且病程均≤5年，长病程患者还可能出现卵巢器质性改变，影响疗效。

研究显示，达英-35联合二甲双胍治疗PCOS改善性激素指标的效果更为明显。一项基于24项研究的对照研究显示，二甲双胍联合达英-35治疗PCOS可明显改善疗效，相较于单独应用一种药物，可明显改善LH与性激素结合蛋白[6-7]。另一项基于9个对照研究的Meta分析显示，联合治疗可以改善T、空腹血糖和空腹胰岛素水平[8]。本次研究也得出类似的结论，两组治疗后的LH和T水平都明显低于治疗前，联合用药的观察组下降更为显著，与本组对象入选对是肥胖型PCOS有关，二甲双胍治疗肥胖型患者更敏感。

从胰岛素功能与脂肪因子改变情况来看，大量研究显示，脂质代谢紊乱与PCOS的发生、进展存在相关性，两者可互为因果，胰岛素抵抗力水平越高，HOMA-IR越高，血糖控制的难度越大，越容易出现PCOS，治愈的难度也越大[9-10]。脂肪因子Vaspin、Apelin与Leptin与肥胖、胰岛素抵抗、糖脂代谢关系密切，在PCOS发生中起到关键的作用：Vaspin具有调节糖脂代谢、增加膜岛素敏感性的作用，还可能引起腹内脂肪聚集所致的代谢紊乱[11-12]，Apelin参与卵泡成熟、黄体形成，可能参与调解卵巢黄体期[13]，Leptin与性激素及卵巢体积等指标有关[14]。本课题结果显示，观察组的HOMA-IR、Vaspin、Apelin和Leptin低于治疗前，也低于单用达英-35的对照组，与达英-35联合二甲双胍可协同改善脂质代谢相关[15-16]。当然需要注意的是，目前有关于脂肪因子与胰岛素抵抗、PCOS的具体关系并未完全清楚[17]，但可以肯定的是，二甲双胍可以降低胰岛素抵抗，从而帮助血糖控制，改善脂质代谢。

综上所述，达英-35联合二甲双胍治疗PCOS可以提高疗效，可能与降低胰岛素抵抗、脂肪因子水平有关。