血清CA125、HE4及MMP-10联合检测在卵巢癌早期诊断中的临床价值研究

张 燕，史文雯

同济大学附属第十人民医院检验科(上海200072)

主题词 卵巢肿瘤/诊断 CA-125抗原/血液 基质金属蛋白酶10/血液 附睾分泌蛋白质类/血液

卵巢癌是女性生殖系统常见肿瘤，位居女性恶性肿瘤病死率之首[1]，然而早期卵巢癌患者缺乏典型临床症状，约70%患者在首次确诊时已经处于癌症晚期，错过最佳手术和治疗时机[2-3]。因此早期诊断，早期治疗是提高卵巢癌患者生存率的有效手段，肿瘤标志物(TM)在肿瘤诊断与鉴别中有重要价值。CA125是糖蛋白复合物，应用于卵巢癌的诊断、疗效评价及预后[4]，HE4属乳清酸性4-二硫化中心蛋白家族，是与精子成熟相关的蛋白酶抑制剂，在卵巢癌的早期诊断中具有极大的潜在价值[5]，MMP-10在癌基因Ras转化的卵巢上皮细胞中表达被上调，被认为与卵巢癌的发生和转移有关[6-7]。本研究拟探讨血清CA125、HE4、MMP-10水平与卵巢癌的关系，分析联合检测诊断卵巢癌的价值，为卵巢癌的早期诊断提供新的思路和方法。

资料与方法

1 一般资料 卵巢癌患者和卵巢良性病变患者均来自我院妇产科住院部，时间自2016年2月至2017年9月，分别为93例、52例，所有患者均经术后病理或组织活检证实，排除合并其他恶性肿瘤、严重感染、肝肾功能不全、心脑血管疾病等。卵巢癌组平均年龄(42.37±6.16)岁，TNM I、Ⅱ期共39例，Ⅲ、Ⅳ期共54例，病理学分类，低分化腺癌46例，黏液性囊腺癌38例，浆液性囊腺癌9例。良性卵巢肿瘤组患者平均年龄(43.05±5.89)岁，病理学分类，卵巢纤维瘤28例，成熟畸胎瘤12例，黏液性囊腺瘤5例，浆液性囊腺瘤7例。同时选取同期我院门诊体检部检查结果正常的成年女性为对照组，共50例，平均年龄(41.62±6.32)岁，三组受试者年龄对比差异无统计学意义(P>0.05)。

2 方 法 所有受试者均于清晨采集空腹静脉血2～5 ml，室温下静置30 min后，取血清于离心管，TGI-16型高速离心机(上海医用分析仪器厂)3000 r/min离心15 min，取上层液，保存于-20℃低温冰箱(日本三洋电器股份有限公司)待检。采用罗氏全自动电化学发光免疫分析仪cobas e 601及仪器配套试剂检测血清CAl25及HE4水平，ELISA法检测MMP-10水平，检测试剂盒分别购自中国罗氏以及北京利德曼公司，操作流程严格按照说明书执行。

3 阳性界值判断标准 CAl25>35 U/ml、HE4>150 pmol/L[7]、MMP-10>792 pg/ml[8]为阳性，a表示真阳性，b表示假阳性，c表示假阴性，d表示真阴性，灵敏度=a/a+c，特异度=d/b+d，阳性预测值=a/a+b，阴性预测值=d/c+d。

结 果

1 血清CA125、HE4、MMP-10以及联合检测在各期卵巢癌的阳性检出率 见表1。联合检测在卵巢癌TMN分期I、Ⅱ期组、Ⅲ、Ⅳ期组的阳性检出率均高于单独检测。

表1 血清CA125、HE4、MMP-10以及联合检测在各期卵巢癌的阳性检出率对比[例(%)]

2 各组血清CA125、HE4、MMP-10对比 见表2。CA125、HE4、MMP-10在各组组间均有统计学差异(P<0.05)，卵巢癌组患者血清CA125、HE4、MMP-10水平明显高于卵巢良性肿瘤组和健康对照组(P<0.05)，卵巢良性肿瘤组患者CA125、HE4、MMP-10高于健康对照组(P<0.05)。

3 CA125、HE4、MMP-10以及联合检测在卵巢癌早期诊断的效能分析 见表3。单独CA125、HE4、MMP-10诊断卵巢癌的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度、阳性似然比均低于联合检测，阴性似然比均高于联合检测。

表2 各组血清CA125、HE4、MMP-10对比

注：与对照组对比，*P<0.05；与卵巢良性肿瘤组对比，△P<0.05；与卵巢癌组对比，▲P<0.05

表3 A125、HE4、MMP-10以及联合检测在卵巢癌早期诊断的效能分析(%)

4 血清CA125、HE4、MMP-10以及联合检测诊断卵巢癌的ROC分析结果 见图1。以病理结果为诊断卵巢癌的金标准，ROC分析CA125、HE4、MMP-10、联合检测诊断卵巢癌的AUC分别为：0.687(95%CI:0.027～1.384)、0.721(95%CI:0.635～9.034)、0.759(95%CI:0.027～13.057)、0.895(95%CI:0.034～6.314)，联合诊断效能最高。

图1 CA125、HE4、MMP-10以及联合检测诊断卵巢癌的ROC图

讨 论

CA125是临床广泛应用于早期筛查卵巢癌的TM之一，但是CA125对早期卵巢癌的诊断缺乏特异性，在诊断卵巢癌的灵敏度和特异度不高，易造成误诊，研究[9]显示Ⅰ期卵巢癌CA125阳性检出率仅50%，Ⅱ～Ⅳ期可达90%～94%。本研究显示CA125在卵巢癌和卵巢良性肿瘤组表达水平明显上调，且组间差异具有统计学意义，提示CA125可用于鉴别诊断卵巢癌，但是在卵巢癌早期阳性检出率仅为30.77%，诊断卵巢癌的灵敏度、特异度分别为52.06%、72.63%，ROC曲线下面积为0.687，在三项指标中诊断价值较低。

HE4是蛋白酶抑制剂家族成员之一，具有免疫保护作用。在正常组织中不表达或低表达，而在组织癌变时可出现高度表达，现已有大量研究证实HE4与卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、膀胱癌等肿瘤有着密切的关系[10]，本研究卵巢癌组患者血清HE4水平显著高于卵巢良性肿瘤组和正常对照组，诊断卵巢癌的敏感度和特异度均高于CA125，AUC为0.721，说明HE4可用于辅助CA125诊断卵巢癌，提高诊断效果。

MMP-10又名基质降解素或间质溶解素，是基质金属蛋白酶家族中重要成员，与结肠癌、食道癌、泌尿系统肿瘤、肺癌、乳腺癌和头颈部肿瘤等多种肿瘤的发生和转移相关。王春红等[8]人研究显示，卵巢癌患者血清MMP-10水平明显高于良性卵巢肿瘤组和常对照组，诊断卵巢癌的AUC达0.826，本研究结果显示，MMP-10诊断卵巢癌I、Ⅱ期的阳性检出率达69.23%，灵敏度和特异度分别为72.37%、82.25%，AUC为0.759，与前人研究结果基本一致，说明MMP-10对卵巢癌的诊断和鉴别价值较高。

从目前卵巢癌TM的相关研究来看，无论哪一种TM均无法达到较高的敏感度和特异度，对卵巢癌病情程度、进展、分期的检测均不理想，且单一检测容易导致漏诊或误诊，而联合检测可实现单独检测优势互补，是提高卵巢癌诊断准确性的有效手段，从特异度和灵敏度来看均高于单独检测，而且也是鉴别卵巢癌病理分型，预后判断的有效指标。因此多种TM联合检测成为卵巢癌早期诊断研究的重点。本研究结果显示联合检测血清CA125、HE4、MMP-10水平有助于提高卵巢癌早期(I、Ⅱ期)的阳性检出率，且联合诊断卵巢癌的AUC最高。

综上，我们的研究认为联合检测血清CA125、HE4、MMP-10水平对诊断卵巢癌具有较高的价值和临床意义，对卵巢癌的预防、治疗、预后也有重要的作用，值得在临床推广。