不同强度低频重复经颅磁刺激治疗慢性耳鸣疗效研究*

王延辉，薛 瑞，袁 杰,刘 珂

1.西安市第三医院耳鼻咽喉头颈外科(西安 710018),2.西安市中心医院耳鼻咽喉头颈外科(西安 710003)

主题词 耳鸣/治疗 物理刺激/方法 疗效比较研究

耳鸣是一种常见的症状，人群患病率为10%～15%，其特征是在没有外界声、电刺激情况下，颅内或耳内产生的一种异常的听觉感知[1]。在2014年美国《耳鸣临床应用指南》中将耳鸣持续时间大于6个月以上定义为慢性耳鸣[2]。长期耳鸣不仅给患者带来噪声的影响，还常伴有不同程度的情绪障碍，如焦虑、烦躁、失眠、焦虑不安、忧郁等，近年来耳鸣的发生率也呈逐年增高的趋势。耳鸣的神经生理模型认为[3-4]：耳鸣是周围及中枢听觉传导通路(包括大脑皮层)的异常神经元电活动，重塑了皮层或皮层下中枢的察觉和感知过程，从而可引起耳鸣。重复经颅磁刺激(rTMS)是近年来国内外逐渐兴起的一项无创性神经调控治疗技术用于治疗耳鸣。它是通过把相当于核磁共振强度的磁脉冲高度聚焦于大脑有关部位刺激神经细胞，通过重复性rTMS和不同频率的刺激，对听觉相关的神经元进行调整，可以降低听觉中枢神经元异常电活动，减少耳鸣的发生，从理论基础出发来治疗耳鸣[5]。rTMS对认知功能无影响，无痛、无创、安全高，不存在手术治疗或药物的副作用，易为患者接受[6]。本研究拟通过观察不同强度剂量低频(1Hz)rTMS对慢性耳鸣相关症状治疗的疗效，探讨治疗效果与治疗剂量的相关性，并观察治疗的安全性。

对象和方法

1 研究对象 选取我科自2016年10月至2017年11月符合以下标准的门诊及住院的慢性耳鸣患者进行观察。入选标准：①年龄18～50岁；②能独立完成所有的量表评估；③以耳鸣为第一主诉或唯一主诉就诊，病史≥6个月；④无癫痫、严重心脏疾病、严重躯体疾病。排除标准：①近期有头晕发作的病史或伴有梅尼埃病、化脓性中耳炎、突发性聋等疾病；②客观性耳鸣；③沟通障碍及不能配合的患者；④体内有金属异物或其它体内植入电子装置。本试验得到患者同意并签署知情同意书。将符合以上纳入和排除标准的58例慢性耳鸣患者按随机数字表法随机分为低强度组和高强度组，每组患者29例。两组患者的性别、年龄、病程、耳鸣残疾度量化表(THI)、主观视觉耳鸣标尺(VAS)等各项临床资料经统计学分析比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基本资料比较

2 研究方法

2.1 运动阈值(MEP)的测定：患者在安静环境中取坐位，采用肌电记录拇长展肌活动电位，单脉冲刺激运动中枢 M1区，直至诱发出的运动诱发电位波幅大于50μV。以连续10次刺激运动皮层，诱发出的运动诱发电位10个中有5个波幅大于50μV的刺激强度作为运动阈值(MEP)。

2.2 rTMS治疗方案：采用武汉依瑞德公司生产的YRD ccY-I型经颅磁刺激仪。根据国际 10～20 极点分布系统，刺激部位为耳鸣对侧颞区颞点(T3)和顶点(P3)连线的中点，治疗参数选择重复 rTMS 刺激，磁场强度为MEP的1.1倍,频率为低频 1 Hz,每次持续时间 10 s,每个序列为 100次刺激,共刺激 20个序列。每个序列之间休息 1 min,总时间为 20 min。低强度组每天9:00～11:00进行1次；高强度组于每天9:00～11:00,15:00～16:00间各进行1次。每周5 d，2周为1个疗程。治疗严格按照 rTMS指南进行，治疗中严密观察患者的一般状况和生命体征。

3 观察项目 要求所有入选患者治疗前1周、rTMS 治疗后2周，治疗后4周时间如实填写耳鸣残疾度量表(THI)、主观视觉耳鸣标尺(VAS)，并计算各自得分及进行主观疗效评估(分为显效、有效及无效三个等级)[4]。VAS评分采用主观视觉耳鸣标尺，标尺两边分别表示无声音(0分)和最剧烈响声(10分)，标尺上有可移动游标,嘱患者根据自身耳鸣症状移动游标至相应位置并计分。耳鸣残疾量表 THI针对耳鸣功能性、情绪性、严重性分项共有25个问题，采用百分计分制。

4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件进行统计学分析，患者一般资料及THI、VAS评分采用两独立样本及配对双侧t检验，VAS评分与THI评分的相关性采用Pearson检验，均以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者疗效比较 经 rTMS 治疗 2 周后，低强度组29例患者主观疗效评估显效8例(27.58%)，有效 14例(48.27%)，无效7例(24.13%), 总有效22例(75.86%)；高强度组29例患者显效14例(48.27%)，有效12例(41.37%)，无效3例(10.34%), 总有效26例(89.65%)。两组主观疗效评价有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。总体有效率为82.75%。

2 两组患者治疗前后 THI及 VAS得分比较 在治疗前两组患者间年龄、性别、THI、VAS评分等差异均无统计学意义；治疗后第2周，第4周THI总分，功能性评分、情绪性评分、灾难性评分，VAS评分采用配对双侧t检验，结果显示高强度组患者的评分均低于低强度组，差异存在统计学意义(P<0.05 )。各组内治疗后第2周，第4周的VAS评分与THI评分组内比较采用Pearson相关性检验，结果显示治疗前，治疗后第2周，第4周的评分差异有统计学意义(P<0.05 ),见表2。

表2 两组患者rTMS治疗前后各项评分比较(分)

注：与组内治疗前比较，*P<0.05；与高强度组同时间点比较，△P<0.05

3 rTMS治疗安全性评估 所有患者均耐受治疗，无头疼、头晕、面肌颤搐、腹痛等不适。

讨 论

目前对于耳鸣多采用掩蔽治疗和习服疗法，主要是通过增强患者对耳鸣的适应性来减少耳鸣的负面影响，但效果往往不佳[7]。耳鸣患者有许多功能区的激活与正常人有明显的不同，形成了一种耳鸣-情绪-记忆的不良环路[8]。随着耳鸣的功能性成像技术及病理生理学发展，动物实验和人脑PET成像研究[9]发现外周听觉器官损伤只是耳鸣的起因，听觉信息通路各个层面的神经活动增加及听觉皮层核团可塑性变化，导致周围及中枢听觉传导通路对声音的错感，从而发生耳鸣。

rTMS是在某一特定皮质部位给予重复刺激的过程，在磁感应原理的基础上重复、持续有规律的刺激产生积累效应，能抑制患者听觉相关神经元的异常电活动，诱导长期突触抑制作用形成，以减轻听觉皮质与耳鸣相关的过度活动，实现皮质功能区域性重建。刺激停止后累积产生的生物学效应可持续到一段时间[9]。杨海弟等[10]研究表明耳鸣的发生发展与中枢神经电活动异常及双侧大脑半球不对称有关，同时 rTMS刺激后可逆转这一异常的电生理活动可能是其达到治疗耳鸣作用的原因之一。Landgrebe等[11]研究发现通过每日重复低频rTMS刺激，其生物学效果有叠加效应,不仅引起突触抑制化及听觉皮层核团可塑性变化，同时影响听觉区域的血流动力学的串联变化，在慢性耳鸣治疗中显示出显著的效果。

本研究显示，我们采用不同强度剂量的低频(1Hz)rTMS刺激耳鸣对侧颞区颞点，结果显示耳鸣患者的总体有效率为82.75%，所有患者均耐受治疗。慢性耳鸣患者经rTMS治疗2周后其主观耳鸣明显减轻，响度评分明显下降，还能减轻耳鸣引起的一系列情绪、心理障碍评分。这种生物学效应作用至少在刺激停止后 2周仍然存在。与低强度组相比，治疗强度可能是耳鸣获得长期疗效的一个关键因素，高强度组耳鸣抑制效果更久、治疗的改善评分更显著。

综上所述，rTMS作为一种非侵入性的、安全的、耐受良好的神经皮层刺激方法用于慢性耳鸣的治疗，患者均获得一定程度的主观症状改善；基于 rTMS 的累积效应，高强度的低频重复经颅磁刺激效果更明显。然而本研究仍存在许多不足之处，例如：研究缺乏假刺激对照，患者数量相对较少，疗效评估的主观方式，评估人员自身的期望效应的影响等。这些均有待在下一步工作中进行深入探讨。