系统性红斑狼疮合并动脉粥样硬化与外周血维生素D水平的相关性分析

张荣伟，余 乐，张秀灵，范 洁，刘 念，邱晓娟，纪丽献，段新旺

(南昌大学第二附属医院风湿免疫科，南昌 330006)

随着医疗水平的提高，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)的病死率明显下降。但是，与健康人相比，SLE患者发生心血管事件的风险更高，是导致其远期死亡的主要原因之一。近年的研究[1-3]发现，维生素D在SLE等自身免疫性疾病的发展过程中发挥重要作用且与疾病活动度有关，同样，维生素D缺乏与动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的发生也密切相关,维生素D水平的下降使心血管疾病的发生风险增加。而维生素D缺乏是否影响SLE患者早发AS还不明确。临床上通过检测25-羟基维生素D(25-Hydroxyvitamin D,25-OH-D)水平来反映维生素D整体状况，用多普勒超声测量颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness,IMT)来评估AS的程度。本文测量并分析SLE合并AS患者与健康对照组中血清25-OH-D水平及IMT结果，探讨血清25-OH-D水平与SLE合并AS的相互关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

SLE组：60例SLE合并AS患者(排除吸烟、糖尿病、心血管相关疾病、其他自身免疫性疾病者)，为南昌大学第二附属医院风湿免疫科2017年3—11月住院或门诊患者，诊断均符合美国风湿病协会(American college of rheumatology，ACR)1997年修订的SLE分类标准。其中男5例，女55例；年龄18～60岁，平均(34.37±10.15)岁；病程1～267个月，平均(49.68±57.92)个月。健康对照组：本院同期门诊健康体检者30例，其中男1例，女29例；年龄18～58岁，平均(34.67±11.77)岁。2组研究对象年龄、性别相匹配。

1.2 IMT的检测

使用GE Vivid 9型超声诊断仪，受检者取仰卧位，自颈根部至头端先横切后纵切观察，分别测量双侧颈总动脉近心端(分叉前10 mm处)、远心端颈内动脉(分叉后10 mm处)、颈动脉分叉部的IMT，取其平均值。AS诊断标准：IMT≥1.0 cm为增厚，IMT≥1.3 cm为斑块，发现IMT增厚或斑块者即为AS。

1.3 25-OH-D的检测

采集研究对象空腹肘部静脉血，分离血清，-80 ℃ 保存。实验当天取出，血清在室温平衡至25 ℃左右，采用罗氏全自动电化学发光免疫分析仪，按25-OH-D检测试剂盒说明书操作。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 各组颈动脉IMT及血清25-OH-D水平的比较

1)SLE患者中出现IMT≥1.0 mm或有斑块形成者为IMT阳性组(图1)，有9例；SLE患者IMT<1.0 mm者为IMT阴性组，有51例。健康对照组中出现IMT≥1.0 mm者有1例，IMT<1.0 mm 者有29例。SLE组合并AS发病率高于健康对照组(P<0.05)，SLE组合并AS的患者多于未合并者(P<0.05)。见表1。

2)SLE组的血清25-OH-D低于对照组(P<0.05)；在SLE组中，IMT阳性组血清25-OH-D低于IMT阴性组(P<0.05)。见表1。

图1 SLE患者颈动脉声像图

组别nIMT l/mm25-OH-D ρ/(ng·mL-1)SLE组600.77±0.32*22.68±5.51* IMT阳性组91.42±0.2418.34±5.72*# IMT阴性组510.66±0.1423.45±5.15*健康对照组300.55±0.2028.24±4.66

*P<0.05与健康对照组比较，#P<0.05与IMT阴性组比较。

2.2 SLE组IMT与血清25-OH-D的相关性

IMT与血清25-OH-D呈负相关(r=-0.345，P<0.01)。

3 讨论

SLE是一种慢性多系统性的自身免疫性疾病。1976年，Urowitz和Gladman首次发现了患有SLE的患者其发生心血管疾病的风险更高,而心血管疾病的病理基础是AS[4]。有研究[5]表明35～44岁的SLE女性患者的心肌梗死发病率比同龄女性高50倍。本研究结果显示SLE患者中IMT增厚有9例，比健康对照组的发病率高。而传统危险因素如血脂异常、吸烟和高血压等无法完全解释SLE患者心血管疾病风险的升高。

维生素D是一种类固醇衍生物，主要功能是通过与甲状旁腺、肾及胃肠道的相互作用来调节钙的稳态、骨生成和再吸收，具有调节免疫作用。维生素D包括维生素D2和维生素D3两种形式，首先在肝脏羟化形成25-OH-D，然后在肾脏1-α-羟化酶作用下变为活性代谢物1，25-(OH)2D，最后通过维生素D受体介导产生生物效应[6]。在临床中，通常通过监测血清25-OH-D质量浓度来反映人体维生素D的水平，正常值≥30 ng·mL-1。维生素D除了参与传统的钙磷调节、维护骨骼健康外，还有可能与心血管病、肿瘤、自身免疫性疾病等慢性疾病有关[7]。有心血管危险因素的患者外周血维生素D水平偏低[8]。Kiggundu等[9]提出维生素D在脂代谢紊乱及血栓形成中参与重要作用。维生素D具有致脂肪细胞储脂功能及延缓斑块形成、血管管腔狭窄进程、调解AS的炎症、氧化应激、免疫调节的作用[10]。Reynolds等[11-12]研究认为维生素D能降低趋化因子配体10的表达，从而改善内皮细胞功能，修复血管生成细胞，降低心血管风险，维生素D缺乏是SLE心血管疾病的危险因素之一。

维生素D缺乏是SLE心血管疾病的危险因素。本研究结果显示，在SLE患者中维生素D水平比健康对照组低(P<0.05)，IMT阳性组维生素D水平更低(P<0.05)，由此，维生素D可能参与SLE的发病，而且可能是影响SLE患者早期AS形成的重要因素，原因可能是由于25-OH-D的缺乏可引起周围血管内皮功能障碍,促进巨噬细胞向泡沫细胞转变,加快了AS发展的进程。

一项多民族的AS研究[13]发现，非SLE的患者25-OH-D降低与心血管事件有关。Reynolds等[11]研究虽然没有发现25-OH-D和IMT或颈动脉斑块之间有关系，但发现在动脉斑块高发的人群中其25-OH-D较低，而且在SLE患者中25-OH-D水平的缺乏与动脉脉冲波速度的增加有关，虽然在控制疾病活动后，其脉冲速度只能轻微减弱。这同样也可以提示，在SLE患者中，低水平的25-OH-D人群患心血管事件的风险更大。本研究结果显示，IMT与血清25-OH-D呈负相关(r=-0.345，P<0.01)，与其结果相符。Ravenell等[14]的研究提示，维生素D缺乏与动脉粥样斑块形成有关，且与SLE病程呈正相关。Robinson等[15]在儿童SLE的研究中发现，维生素D缺乏的患儿，其SLE的发病率更高，可以预测心血管疾病风险。虽然在Lertratanakul等[16]的研究中未发现维生素D缺乏与心血管事件具有相关性，但其危险比随维生素D的增加而降低。因此，与普通健康人群相比，SLE人群的25-OH-D水平较低，且可能是导致SLE患者早期心血管事件发病率和病死率增加的一个重要因素。SLE患者25-OH-D水平明显低于健康对照组，表明SLE患者机体缺乏维生素D。血清25-OH-D水平与IMT存在负相关，亦证实25-OH-D与SLE患者发生AS斑块有关，提示25-OH-D可能是SLE合并心血管疾病的危险因素。Abou Raya等[17]报道补充维生素D可能可以改善SLE病情活动，所以在SLE患者中，补充维生素D可能可以改善疾病活动，而且还可能预防早发心血管疾病。

综上所述，SLE患者维生素D水平较健康人低，维生素D的缺乏可能参与SLE早发AS的发生,补充维生素D可能可以延缓AS的发生。因此，对SLE患者，除控制血压、血糖和血脂等传统因素及控制疾病活动外，还应监测血清25-OH-D水平，做到早期预防，早期治疗，降低SLE远期死亡率，提高其预后及生活质量。