普瑞巴林联合小剂量奥氮平对卒中后中枢痛的临床观察

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卒中后中枢痛(central post-stroke pain，CPSP)是指卒中后与躯体感觉系统的脑血管损伤相对应的慢性疼痛，其特征是疼痛和感觉异常，同时排除可引起疼痛、精神或周边疼痛的其他原因[1-2]。目前CPSP是一种被低估的中风并发症，导致生活质量下降、康复受限等，除了中风本身所导致的功能和认知障碍外，CPSP的存在可能与情绪障碍有关，如抑郁、焦虑和睡眠障碍。这种疼痛会影响日常生活，使生活质量进一步下降，对康复过程产生负面影响，应引起足够的重视。由于CPSP的机制不明，靶向治疗困难，笔者近两年观察普瑞巴林胶囊合小剂量奥氮平治疗30例CPSP病人疼痛临床疗效较佳，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2015年6月—2017年6月符合卒中后中枢痛诊断标准病人60例，根据就诊顺序分为治疗组与对照组，每组30例。两组性别、年龄、病程及治疗前神经功能缺损评分等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组临床资料比较

1.2 诊断标准 参照2009年CPSP诊断标准[1]，必要标准：疼痛位于与中枢神经系统病灶相符的受累躯体部位；疼痛在卒中发作时或卒中后发生；临床有与病灶相符的感觉障碍体征；影像显示相关血管性病灶；排除其他可能的疼痛原因。支持性标准：排除如运动、炎症或其他组织损伤导致的疼痛；疼痛表现为烧灼样、电击样、疼痛感、挤压感、针刺样、撕裂感(与其他神经病理性疼痛描述相似)；触诱发痛和感觉异常。

1.3 纳入标准 经CT或MRI确诊为缺血性或出血卒中，有不同程度偏身肢体疼痛并伴有肢体运动障碍的病人；病程14 d至6个月；性别不限，年龄35岁～70岁，无严重合并症；意识清楚、精神无异常，有一定表达能力。

1.4 排除标准 病程14 d之内；病情危重，有严重肝、肾、造血系统和内分泌系统等原发性疾病和精神病病人；短暂性脑缺血发作(TIA)、无症状性脑梗死；发病前已有肢体疼痛及运动障碍的病人。

1.5 治疗方法 两组均给予改善脑循环，调整血压、血脂、血糖，抗血小板聚集等二级预防治疗。治疗组给予普瑞巴林胶囊(辉瑞制药有限公司，国药准字J20160021)75 mg，早晚分服；联合小剂量奥氮平片(Lilly del Caribe Inc，美国，批准文号：H20090976)2.5 mg，睡前口服。对照组给予普瑞巴林胶囊75 mg，早晚分服。两组疗程均为4周。

1.6 观察指标 视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)：评估病人疼痛程度，从0分到10分疼痛程度逐渐增强。 匹斯堡睡眠质量评分(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)：评估睡眠质量，反应疼痛对病人睡眠的影响情况。 日常生活能力(ADL)评分(Barthel指数)评定：反应病人预后。

2 结 果

2.1 两组治疗前后VAS 评分比较 两组治疗前VAS 评分比较，差异无统计学意义(t=0.20， P> 0.05)；两组治疗后VAS 评分与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01)，两组治疗后VAS评分比较差异有统计学意义(t=2.12，P<0.05)，治疗组在降低VAS评分方面优于对照组。详见表2。

2.2 两组治疗前后PSQI评分比较 两组治疗后PSQI评分均有降低，但治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

2.3 两组病人Barthel指数 两组治疗后与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

3 讨 论

在1906年，Dejerine和Roussy首次描述了中风后的疼痛，即丘脑综合征，丘脑多年来被广泛接受为这种疼痛的唯一来源，然而最近的病例报告和研究表明，丘脑只是众多可能与CPSP有关的结构中的一个，研究发现，脊髓-丘脑-皮质中任何环节受损均会出现疼痛[3]。CPSP多年来一直被低估，在中风后CPSP可持续发展到10年，但通常在中风后3个月发展明显[4]。Jönsson等[5]发现，有33%的病人在中风发作后4个月时出现中度至重度疼痛，而20%的病人在1年后仍有中度至重度疼痛。由于这种长期、剧烈的疼痛，并伴有失眠，甚至抑郁等，使得卒中后幸存病人的生活质量低下。因此，有效缓解CPSP病人的疼痛，是提高生存质量的要点。与其他类型的神经性疼痛一样，各种神经调节和精神药物都可能对治疗CPSP有帮助。

普瑞巴林是一种新型的电压门控钙通道阻滞剂，研究发现普瑞巴林对动物模型具有抗痛觉过敏和止痛作用，并且临床中发现其对各种慢性神经性疼痛有显著作用，如带状疱疹遗留神经痛、糖尿病周围神经病以及幻肢痛等[6]。本研究显示60例中枢性卒中后疼痛经口服普瑞巴林治疗前后，疼痛指数等均有不同程度改善，显示本药具有明确缓解中枢疼痛的临床疗效。其可能药理机制是普瑞巴林可减少Ca2+内流入神经细胞，减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等物质的释放，从而降低神经系统的兴奋性，缓解疼痛或者减少对神经疼痛的敏感化。

CPSP病人由于慢性疼痛导致失眠，过度的疼痛可发生在睡眠各个阶段，慢性神经性疼痛的病人临床上表现为睡眠障碍、不明原因的乏力以及认知损伤，病人睡眠质量能否改善是疼痛缓解的一项重要参考指标。本研究应用PSQI指标分析，显示治疗组与对照组治疗后PSQI评分均有降低，且治疗组病人睡眠质量改善更优(P<0.05)。

卒中后中枢痛不能忽略的问题是绝大多数病人的焦虑和抑郁，而焦虑和抑郁可加重睡眠障碍，奥氮平可改善病人失眠状态，有助于病人神经功能缺损的改善和提高生活质量。小剂量奥氮平具有明显的快速抗抑郁、焦虑作用，可有效控制脑卒中中枢痛伴有的焦虑和抑郁，改善睡眠，稳定病人情绪和心境，提高病人的康复欲望，增加康复训练的配合度，提高了医患关系的依从性，使康复计划得以有效的实施，改善了日常生活能力[7]。奥氮平具有五羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等多重受体拮抗作用，与这些受体有亲和力，对5-HT 受体拮抗作用与改善高级情感活动有关[7]。

在小剂量奥氮平联合普瑞巴林治疗后，两组病人睡眠质量以及日常生活能力均改善，且优于单药普瑞巴林胶囊治疗组。联合用药对病人疼痛缓解以及睡眠、日常生活能力改善方面具有很好的协同作用。