抗结核药致药物超敏反应综合征一例并文献复习

陈秋悦 顾刚

摘 要 通过抗结核药致药物超敏反应综合征一例的病例分析及文献回顾，探讨抗结核药致药物超敏反应的临床表现及诊治，为临床诊疗提供参考。

关键词 抗结核药 药物超敏反应综合征 诊治

中图分类号：R978.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2018）11-0038-02

Drug hypersensitivity syndrome caused by antituberculosis drugs： a case report and review of the literature

CHEN Qiuyue*， GU Gang

（the Public Health Treatment Center of Guiyang City， Guiyang 550003， China）

ABSTRACT Clinical manifestations and treatment of drug hypersensitivity syndrome induced by antituberculosis drugs were discussed by a comprehensive case analysis and literature review so as to provide reference for clinical diagnosis and treatment.

KEy WORDS antituberculosis drugs； drug hypersensitivity syndrome； diagnosis and treatment

药物超敏反应综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS） [1]是由感染和药物过敏引起的一种迟发型超敏反应，以发热、皮疹及多器官损害为特点，本例为我院收治的抗结核药致药物超敏反应综合征患者。

1 臨床资料

患者，男，66岁，2012年9月1日入贵阳市公共卫生救治中心，入院前1个多月因咳嗽并盗汗，在当地县医院诊断为继发性肺结核，给予异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺（HREZ）规则抗结核治疗，治疗2周后出现躯干部皮肤瘙痒、前胸部散在红色皮疹，当时无明显发热，就诊当地县医院后停用乙胺丁醇、吡嗪酰胺，继予异烟肼、利福平抗结核治疗，但患者皮肤瘙痒较前加重且皮疹逐渐增多，并反复出现午后发热（体温39 ℃左右），伴活动后气促、乏力、纳差，抗过敏治疗无好转。入贵阳市公共卫生救治中心前2日出现持续高热，体温最高达41 ℃。既往有"甲肝"病史，已治愈。有饮酒史45年，约250 g/d。

入院查体：一般情况差，全身皮肤黏膜黄染，球结膜轻度黄染，头面部及躯干、四肢见大量红色斑丘疹，部分融合呈小片，可见抓痕；左颌下可扪及约蚕豆大小质软淋巴结，无粘连及压痛；双肺呼吸音清，双肺未闻及明显干湿性啰音；心腹未见异常；双下肢足背稍浮肿。辅查：胸CT检查示双肺见多发结节状、小空洞样及片状模糊影及散在点状钙化，纵膈肺门未见肿大淋巴结，双侧胸腔少量积液。我院肝功能检查示：谷丙转氨酶（ALT）300.00 U/L，谷草转氨酶（AST）855.50 U/L，血常规：白细胞计数（WBC） 19.78×109/L，嗜酸性粒细胞 22.04%；痰抗酸染色涂片示（1+）。

入院诊断：①继发性肺结核双上中下涂（+）初治并双侧胸膜炎并感染；②药物性肝损；③药物性皮疹。

立即停用所有抗结核药，予多烯磷脂酰胆碱联合复方甘草酸苷保肝治疗，同时予甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注减少炎性介质渗出、改善过敏反应，加强补液、减轻毒性症状。1周左右患者皮疹及发热得到控制，但第8日出现间断血便，且黄疸渐加深，复查肝功能：ALT 175.50 U/L、AST 344.50 U/L、谷氨酰转肽酶（GGT）227.10 U/L、直接胆红素（DBIL）76.80 mmol/L、总胆红素（TBIL）165.60 mmol/L；凝血常规：部分活化凝血活酶时间（APTT）80.20 s、国际标准化比值2.30 、凝血酶时间（TT）49.60 s、凝血酶原时间（PT）27.00 s、纤维蛋白原（Fib） 0.10 g/L。完善诊断： ①DIHS；②继发性肺结核双上中下涂（+）初治并双侧胸膜炎并感染。加用促肝细胞生长素，舒甘宁保肝，善宁持续泵入止血，间断输入新鲜冰冻血浆（共2 500 ml）、红细胞悬液（共5单位）及冷沉淀（共300 ml）补充凝血因子等治疗。第16日患者无明显消化道出血，第19日黄疸逐渐减轻；皮肤、巩膜轻度黄染，躯干部皮肤见散在色素沉着及脱屑。腹平软，肝脾未扪及明显肿大，无肌卫、压痛及反跳痛，双下肢无浮肿。第23天复查肝功能：ALT 26.40 U/L、AST 28.20 U/L、GTT 139.70 U/L、DBIL 34.00 mmol/L、TBIL 88.80 mmol/L，凝血常规：APTT 45.30 s、国际标准化比值 1.30 、TT 19.00 s、PT 16.20 s、Fib 1.70 g/L，均较前明显好转，血常规指标恢复正常。患者出院至当地医院试用结核药，随访证实其对乙胺丁醇、吡嗪酰胺过敏。

2 讨论

DIHS是一种威胁到生命的全身反应，以皮疹、发热、肝炎、淋巴结病和伴嗜酸性粒细胞增多性白细胞增多症为特征的综合症候群[1]。据文献报道，典型的DIHS一般在用药后1～8周内出现，包括皮肤、造血系统和肝脏、肾脏都易受到伤害[2]。其最初的主要特点是发热，大多数患者随后出现颜面浮肿和麻疹样红斑，部分病人可出现剥脱性皮炎。若该病未能及时发现及治疗，其死亡率在10%左右[3]。患者一旦出现超敏反应，病情进展迅速，应尽早诊治，立即停用可疑药物，使用抗过敏药物治疗。有研究表明，早期使用糖皮质激素（首选甲泼尼龙琥珀酸钠）可在短时间内发挥抗过敏作用、阻止病情进一步恶化[4]。本例患者入院后即停用抗结核药物，予抗过敏治疗同时予甲泼尼龙琥珀酸钠冲击，3 d后未见新增皮疹，8 d后未见明显发热。但目前糖皮质激素治疗DIHS存在争议，因其在停药过程中易出现病情反复，另一方面糖皮质激素有病毒再激活增强引起病毒感染扩散及结核病恶化的可能。所以在DISH患者治疗中应根据患者基础疾病、免疫功能状况、DIHS病情综合评估风险及预后做出选择。

DIHS患者在过敏反应完全消退后需逐一小剂量再次使用抗结核药，有文献报道利福平引起药物超敏反应的程度和频率居首位[4]，出现DIHS反应最多的是异烟肼、利福平。而在利福平过敏患者中再次试用利福平导致严重过敏反应也有报道[5]。故通常再次试用抗结核药的顺序为：乙胺丁醇-吡嗪酰胺-异烟肼，宜避免再次试用利福平。但本例患者证实对乙胺丁醇、吡嗪酰胺过敏。传统上认为乙胺丁醇毒性较低，尤其是皮肤方面的不良反应罕见，近年国内仍有多例乙胺丁醇致剥脱性皮炎的报道[6-7]。吡嗪酰胺常见不良反应主要为肝功能损害及关节痛，有报道吡嗪酰胺也可能引起全身严重的荨麻疹反应[8]。对于服用抗结核药出现超敏反应患者具体如何试药、试药顺序及流程目前尚无统一模式，国内外亦无规范可循，应根据患者病情实施个体化试药治疗原则，试药过程中应密切观察患者服药后反应。

由于抗结核药物的过敏反应具有不可预测性，抗结核药物超敏反应诊断的金标准仍然是药物激发试验（drug provocation test，DPT）[9]。但DPT临床风险较大，有可能引起患者死亡[10]。目前的研究表明，药物超敏反应与患者的特异质及基因型有关[11]，但未见不同抗结核药物过敏性相关基因片段和位点的相关研究报告。希望不久的将来有抗结核药物超敏反应体外试验的方法以指导临床实践。

参考文献

[1] Shiohara T， Kano Y. A complex interaction between drug allergy and viral infection[J]. Clin Rev Allergy Immunol， 2007， 33（1-2）： 124-133.

[2] Ben mrad M， Leclerc-Mercier S， Blanche P， et al. Druginduced hypersensitivity syndrome： clinical and biologic disease patterns in 24 patients[J]. Medicine （Baltimore）， 2009， 83（3）： 131-140.

[3] 张学军. 皮肤性病学[M]. 7版. 北京： 人民卫生出版社， 2008： 124-125.

[4] 邓国防， 雷建平， 邓群， 等. 抗结核药物致超敏反应32例临床分析[J]. 中国防痨杂志， 2014， 36（1）： 21-24.

[5] 代秀萍， 何丙生， 王俊， 等. 利福平过敏患者再次使用利福平导致严重过敏反应1例[J]. 中国防痨杂志， 2009， 31（11）： 644-645.

[6] 何世伟. 乙胺丁醇致剥脱性皮炎型药疹1例并文献复习[J]. 临床合理用药杂志， 2015， 8（25）： 130.

[7] 赵素春. 乙胺丁醇致剥脱性皮炎1例[J]. 現代医药卫生， 2012， 28（4）： 638.

[8] 杨丽. 吡嗪酰胺片引起严重过敏反应一例[J]. 海南医学， 2003， 14（6）： 90， 86.

[9] Blumberg HM， Bruman WJ， Chaisson RE， et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/ Infectious Diseases Society of America： treatment of tuberculosis[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2003， 167（4）： 603-662.

[10] Rezakovic S， Pastar Z， Kosrovic K. Cutaneous adverse drug reactions caused by antituberculosis drugs[J]. Inflamm Allergy Drug Targets， 2014， 13（4）： 241-248.

[11] 雷建平. 我国结核病化疗药物不良反应的防治现状与进展[J]. 中国防痨杂志， 2014， 36（9）： 774-782.