小剂量阿托西班联合利托君治疗先兆流产的安全性分析

陈霖

摘 要 目的：观察分析小剂量阿托西班联合利托君治疗先兆流产的临床疗效与安全性。方法：回顾性分析我院收治确诊为先兆流产的孕中期妇女98例，按照其给药方案的不同分为利托君组（n=50）和联合组（n=48），比较两组患者临床疗效、妊娠结局与不良反应发生情况。结果：联合组患者治疗后血清PGE2及NO水平明显低于利托君组（P<0.05），两组患者临床有效率、延长妊娠天数、新生儿出生率、新生儿出生体重等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），联合组患者不良反应发生率明显低于利托君组（P<0.05）。结论：小剂量阿托西班联合利托君治疗先兆流产的孕中期患者可显著减少利托君使用量并降低其导致的不良反应发生风险。

关键词 阿托西班 盐酸利托君 先兆流产 不良反应

中圖分类号：R714.21 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2018）11-0035-03

Safety analysis of low-dose atosiban combined with ritodrine hydrochloride in treatment of threatened abortion

CHEN Lin

（Department of Maternity， the Maternal and Child Health Hospital of Jiangmen City， Guangdong Jiangmen 529300， China）

ABSTRACT Objective： To observe the clinical efficacy and safety of low-dose atosiban combined with ritodrine hydrochloride in the treatment of threatened abortion. Methods： The data from 98 cases of mid-pregnancy women who were diagnosed as threatened abortion in our hospital were retrospectively analyzed and they were divided into a ritodrine group（n=50） and a combination group （n=48） according to their different dosing regimens. The clinical efficacy， pregnancy outcomes and adverse reactions were compared between the two groups. Results： Serum PGE2 and NO levels and the incidence of adverse reactions were significantly lower in the combination group than the ritodrine group （P<0.05）. There were no significant differences between the two groups in clinical efficacy， extended pregnancy days， neonatal birth rate and birth weight （P>0.05）. Conclusion： The therapy in the combination group for the treatment of the patients with threatened abortion at the second trimester can significantly reduce the use of ritodrine and the risk of adverse reactions caused by it.

KEy WORDS atosiban； ritodrine hydrochloride； threatened abortion； adverse reactions

先兆流产（threatened abortion）是指妊娠未满28周出现阴道出血，伴随阵发性下腹疼痛，而临床检查胎膜完整，无妊娠物排出，若不及时诊断治疗，可发展为难免流产[1]。随着环境污染加重，生活压力增加等原因，临床上确诊为先兆流产的病例数也逐年增多，按照出现先兆流产的时间不同，可分为早期先兆流产（妊娠12周前）和晚期先兆流产（妊娠13～27周时）[2]，晚期先兆流产是由胎盘缺血、子宫过度膨胀、母体感染等多因素介导的一个过程[3]，治疗晚期先兆流产的主要临床思路是抑制宫缩[4]，而盐酸利托君（hydrochloric ritodrine ）是临床常用的宫缩抑制剂，但由于其不良反应较多限制了它的临床应用[5]，本文通过联合小剂量阿托西班与利托君治疗先兆流产，探讨其临床疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年9月—2017年7月广东省江门市妇幼保健院收治确诊为先兆流产的孕中期孕妇98例，按照其给药方案的不同分为利托君组和联合组。纳入标准：所有研究对象入院时均符合《妇产科学》[6]中先兆流产的诊断标准，出现轻度不规则的下腹胀痛、阴道少量流血、腰酸以及下坠感，宫口未开，孕周13～27周，B超检查显示为中期妊娠，活胎且子宫增大情况与孕周符合。排除标准：①B超诊断胎儿先天畸形；②合并患有心、肺、肝、肾等器官严重疾病者；③伴有意识不清或精神疾病的孕妇；④合并有高血压、糖尿病、甲亢等缩宫素受体拮抗剂的禁忌证的孕妇；⑤治疗前或治疗时出现宫内感染的孕妇。利托君组50例，平均年龄（27.68±6.99）岁，入院时平均孕周（21.20±4.33）周，初产妇34例，经产妇16例，单胎46例，双胎4例；联合组48例，平均年龄（20.03±5.27）岁，入院时平均孕周（27.49±5.31）周，初产妇30例，经产妇18例，单胎46例，双胎2例。两组患者各基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

利托君组患者除常规治疗外，给予盐酸利托君注射液（信东生技股份有限公司，注册证号CH20040019）100 mg+ 0.9%生理盐水500 ml静脉滴注，5滴/min，根据宫缩调整速度，每分钟增加5滴，最高至35滴/min，心率<130次/min，出现宫缩停止后维持滴速下静脉滴注12～18 h。联合组患者在利托君组基础上给予阿托西班（瑞士辉凌制药有限公司，注册证号H20110271）37.5 mg+0.9%生理盐水45 ml微泵注入，2 ml/h，根据患者具体情况调整滴速维持至宫缩效果满意。

1.3 比较指标

1）临床疗效。显效：患者经治疗后宫缩消失，腰酸、腹痛症状消失或缓解，阴道出血现象停止；有效：患者经治疗后宫缩持续时间<30 s，频率<2次/h；无效：患者经治疗后宫缩持续时间>30 s，频率>4次/h。临床有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

2）实验室检测。比较两组患者用药前后晨起空腹静脉中血清前列腺素E2（PGE2）、一氧化氮（NO）水平。

3）比较两组患者妊娠结局、延长妊娠天数、新生儿出生率、新生儿出生体重等与不良反应（包括心悸、呕吐、恶心、头痛、胸痛等）发生情况。

4）比较两组患者使用利托君药物总量。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效比较

联合组患者用药后临床有效率为95.83%，与利托君组（94.00%）比较差异无统计学意义（P>0.05，表1）。

2.2 妊娠情况比较

两组患者延长妊娠天数、新生儿出生率、新生儿出生体重等比较，差异均无统计学意义（P>0.05，表2）。

2.3 用药前后血清PGE2及NO水平比较

两组患者治疗前血清PGE2及NO水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；联合组患者治疗后血清PGE2及NO水平明显低于利托君组（P<0.05，表3）。

2.4 不良反应发生情况及利托君使用量比较

联合组不良反应共6例，其中心律不齐3例，心动过速2例，心悸合并恶心1例；利托君组不良反应共17例，其中心律不齐、心动过速等13例，呼吸困难2例，恶心呕吐1例，头痛1例；联合组患者不良反应发生率（12.50%）明显低于利托君组（34.00 %）（χ2=6.30，P<0.05）。聯合组的利托君使用总量为（6 352.18±548.88）ml，明显少于利托君组的（8 735.05±713.47）ml（t=18.48，P<0.05）。

3 讨论

中国数据调查显示，孕期发生先兆流产20～25%[7]，随着国家二胎政策的放开，临床收治先兆流产病例数逐年上升。临床研究表明，孕周介于22～28周出现先兆流产患者，妊娠时间每延长1 d，胎儿存活率上升3 %[8]，使用宫缩抑制剂尽量延长妊娠时间保证妊娠≥30周，新生儿成功出生并存活率高达90 %以上[9]，故及早对先兆流产的患者进行干预，可增加新生儿存活率。而晚期先兆流产的因素多样，主要有子宫畸形、盆腔肿瘤、宫颈机能不全、胎盘前置、胎盘早剥、宫内感染等[10]，国内外多项研究发现，发生先兆流产的孕妇具有较高的催产素敏感性和催产素受体密度，催产素（oxytocin， OT）是一种由下丘脑合成、由垂体储存并释放的神经垂体激素，具有促进子宫收缩和泌乳等作用[11]，可通过与子宫平滑肌细胞膜表面的受体结合，经过肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP3）途径增加细胞内钙离子的浓度而到达促进子宫收缩的作用[12]，故阻断OT与受体结合是临床治疗先兆流产的思路之一。

盐酸利托君是β2-受体兴奋剂类宫缩抑制剂之一[13]，可与子宫平滑肌细胞膜上β2-受体特异性结合，激活细胞膜上腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP，降低细胞内钙离子浓度与子宫平滑肌收缩蛋白活性，达到抑制宫缩、松弛子宫的作用[14-15]。结果显示，联合组患者治疗后血清PGE2及NO水平明显低于利托君组，PGE2是具有促进宫颈成熟与增加宫缩频率的前列素中的一员[16]，而NO作为一种气体信号，具有促进PGE2分泌合成的作用[17]，使用利托君治疗的孕妇体内血清PGE2及NO水平均有下降，说明利托君具有降低上述血清因子对妊娠状态的促进作用，以降低流产风险。但大量临床数据显示，盐酸利托君在延长孕期的同时，也产生较多的母婴不良反应，主要包括心悸、气促、心律不齐等，最严重的不良反应是肺水肿，甚至导致孕妇死亡[18]。而阿托西班是目前抑制宫缩最有效的催产素衍生物，通过高度特异性竞争结合位于蜕膜和子宫肌层的缩宫素受体，降低细胞内钙离子浓度，达到抑制子宫收缩、使平滑肌松弛的目的[19]。本研究中，两组患者临床有效率、延长妊娠天数、新生儿出生率、新生儿出生体重等比较，差异均无统计学意义，说明单用利托君与联用阿托西班的临床效果相当，但也有报道[20]称联用后效果优于单药使用，临床针对联用方案的临床疗效仍存在较大争议。但联合组的药物使用总量与利托君平均使用量明显少于利托君组，两组患者治疗过程中的主要不良反应为心血管不良反应（心律不齐、心动过速等）与恶心，而联合组患者不良反应发生率明显低于利托君组，说明对于需要长时间大剂量使用利托君治疗的孕妇，合用阿托西班后不良反应发生风险降低，主要原因是，阿托西班是一种特异性极强的人工合成肽类，相较于盐酸利托君对其他器官产生不良反应的风险大大降低，且两药治疗先兆流产的机理亦不相同。阿托西班已成为欧洲各国治疗孕晚期先兆流产的一线药物，但该药物费用昂贵、治疗时间较长，不一定是所有患者家庭都能承受的。

综上所述，采用小剂量阿托西班联合盐酸利托君治疗先兆流产患者，可有效抑制宫缩，延长妊娠时间，并减少盐酸利托君由于使用时间长、使用剂量大而导致的不良反应。

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