卡培他滨联合奥沙利铂对老年晚期结直肠癌患者免疫功能、生活质量及血清肿瘤标志物水平的影响

叶新英 邓云刚 章新华 吴莲香

(赣南医学院第一附属医院普外二科，江西 赣州 341000)

结直肠癌好发于中老年男性群体，随着我国人口老龄化进程的加剧，老年结直肠癌发病率不断上升。由于多数患者确诊时病情已发展至中晚期，此时多以手术为主，化疗为辅的联合方式进行治疗。然而，临床化疗治疗方案较多，疗效不一，且多数化疗药物在杀伤癌细胞的同时对患者的免疫功能亦造成不可避免的伤害。卡培他滨是治疗结直肠癌的常用药物〔1〕，奥沙利铂作为一种铂类抗癌药物，临床多用于辅助治疗结直肠癌〔2〕，有研究指出卡培他滨联合奥沙利铂治疗效果较好〔3〕，但关于该治疗方案应用于老年结直肠癌患者的报道并不多见。本研究旨在探讨卡培他滨联合奥沙利铂对老年晚期结直肠癌患者免疫功能、生活质量及血清肿瘤标志物水平的影响，为临床治疗该病提供数据支持。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取赣南医学院第一附属医院于2015年1月至2016年12月收治的老年晚期结直肠癌患者76例为研究对象。纳入标准：(1)患者均符合WHO制定的有关结直肠癌的相关诊断标准〔4〕；(2)患者均经临床病理学确诊；(3)经评估患者生存期均在3个月以上；(4)年龄≥60岁；(5)近1个月内未接受过放化疗治疗者；(6)患者及其家属知情本研究并签署同意书。排除标准：(1)对本次研究使用药物存在禁忌证者；(2)血常规、肝肾功能异常者；(3)合并有其他恶性肿瘤者；(4)伴有血液系统、风湿免疫系统等影响研究结果的慢性疾病者；(5)意识不清无法配合治疗者。根据数表法将患者随机分为对照组(n=38)与研究组(n=38)，对照组男26例，女12例，年龄60～78岁，平均(69.18±2.24)岁；病程0.8～6年，平均(3.15±0.78)年；TNM和Dukes分期：T3bN0M0 期18例，T3bN1M0期 3例，T4bN1bM0期8例；T4bN2C1M0期6例T4bN2C1M1期3例。癌症类型：结肠癌14例，直肠癌24例。肿瘤病理类型：高分化腺癌4例，中分化腺癌25例，低分化腺癌2例，黏液性腺癌3例，管状腺癌3例，印戒细胞癌1例。研究组男28例，女10例，年龄60～83岁，平均(70.13±2.59)岁；病程0.9～6年，平均(3.25±0.71)年；TNM和Dukes分期：T3bN0M0 期17例，T3bN1M0期 4例，T4bN1bM0期9例；T4bN2C1M0期5例T4bN2C1M1期3例。癌症类型：结肠癌16例，直肠癌22例；肿瘤病理类型：高分化腺癌2例，中分化腺癌23例，低分化腺癌4例，黏液性腺癌4例，管状腺癌3例，印戒细胞癌2例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2治疗方法 患者化疗前均进行相关辅助检查，给予常规止吐及胃肠道保护方案，对照组给予FOLFOX化疗方案，给予静脉滴注和泵入氟尿嘧啶注射液(上海旭东药业有限责任公司，国药准字H21021858，规格：10 ml：0.25 g )400 mg/m2，滴注1 h，d1～2，泵入46 h；静脉滴注注射用亚叶酸钙(广东岭南药业股份有限公司，国药准字H20040612，规格：100 mg)200 mg/m2，d1～2；静脉滴注奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337，规格：50 mg)125 mg/m2，持续滴注2～3 h，d1～2；2 w为1个疗程。研究组患者给予XELOX化疗方案，给予口服卡培他滨(上海罗氏药业集团股份有限公司，国药准字H20073024，规格：0.5 g)1 000 mg/m2，2次/d，连续服用2 w，随后停用1 w；给予静脉滴注奥沙利铂125 mg/m2，持续滴注2～3 h，d1～2；3 w为1个治疗疗程。两组患者均连续治疗3个疗程。

1.3疗效评价 根据WHO制定的实体瘤疗效判定标准〔5〕，完全缓解：病灶完全消失，且消失时间超过1个月；部分缓解：病灶面积减少30%以上，且维持时间超过1个月；病情稳定：病灶面积减少不超过30%；疾病进展：病灶面积增加20%以上或出现新的病灶。 临床缓解率=完全缓解率+部分缓解率。

1.4观察指标

1.4.1免疫功能检测 治疗前后采集患者清晨空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用BD流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+水平，试剂盒购自上海雅培生物科技有限公司。

1.4.2生活质量评价 治疗前后使用功能状态评分(KPS)〔6〕、体力状况评分(ZPS)〔2〕量表评价患者生活质量情况，其中KPS包括症状、体征、生活能力等，总分100分，得分越高表明患者恢复越好。ZPS包括症状、体力等，总分5分，得分越低表示体力越好。

1.4.3血清肿瘤标志物水平检测 治疗前后采集患者清晨空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用双抗体夹心酶联免疫法检测肠癌相关抗原(CA199)、卵巢癌相关抗原(CA125)水平，试剂盒购自深圳晶美生物科技有限公司，采用电化学发光微粒子免疫分析法检测癌胚抗原(CEA)水平，所用仪器为美国Abbott Axsym免疫分析仪，阳性判断标准分别为：CA125>35.0 U/ml，CEA>6.0 ng/ml，CA199>37.0 U/ml。

1.4.4生存率、不良反应 以上门随访或者电话随访的方式随访1年，统计所有患者生存情况及治疗后不良反应发生情况，如恶心、呕吐、血小板减少、白细胞减少、腹泻、口腔黏膜炎。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效、生存情况比较 研究组患者1年生存率为73.68(28/38)，显著高于对照组患者23.68%(9/38)，差异有统计学意义(χ2=19.013，P=0.000)。研究组患者临床缓解率为65.79%(25/38)，显著高于对照组患者的42.11%(16/38)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2两组治疗前后免疫功能比较 两组治疗前CD3+、CD4+以及CD8+差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后CD3+、CD4+均较治疗前显著升高，且研究组显著高于对照组，CD8+较治疗前显著降低，且研究组低于显著对照组(P<0.05)。见表2。

2.3两组治疗前后生活质量比较 两组治疗前KPS、ZPS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后KPS评分较治疗前显著升高，且研究组显著高于对照组(P<0.05)；两组治疗后ZPS评分较治疗前显著降低，且研究组显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较 两组治疗前血清CA199、CA125及CEA比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后血清CA199、CA125及CEA均较治疗前显著降低，且研究组低于显著对照组(P<0.05)。见表4。

2.5两组患者不良反应发生情况比较 两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表1 两组患者临床疗效比较〔n(%),n=38〕

表2 两组患者治疗前后免疫功能比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05，下表同

表3 两组患者治疗前后生活质量比较

表4 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

表5 两组患者不良反应发生情况比较〔n(%),n=38〕

3 讨 论

结直肠癌的主要治疗手段为手术治疗，然而高达30%～40%的患者确诊时已进展为晚期，若行手术治疗，直肠以及直肠周边的其他盆腔器官缺乏腹膜覆盖，直肠肿瘤极易出现局部浸润，加上切除直肠肿瘤还存在一定手术风险，术后复发和转移的风险均较高，药物治疗成为晚期结直肠癌患者的主要治疗方式。老年患者由于生理机能的减退，对疼痛和疾病的反应性较差，恶性度低，病情发展缓慢，因此，在老年患者身体允许的情况下同样应给与积极的药物干预治疗〔7，8〕。5-氟尿嘧啶是以往临床上常用于治疗晚期结直肠癌的药物，可获得一定的治疗效果，然而其药效维持时间较短，需多次输注，且对人体其他器官造成一定的干扰，并发症较多〔9〕。

奥沙利铂具有抗肿瘤细胞活性作用，主要通过产生烷化结合物，形成链内、链间交联，进而抑制DNA的复制功能，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的〔10〕。理想的化疗方案应以不损害机体免疫功能、提高患者生活质量为主要目的，卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性的口服制剂，在直肠癌〔11〕、胃癌〔12〕、乳腺癌〔13〕等肿瘤治疗的效果均已得到证实。血清肿瘤标志物的水平直接反映结直肠癌患者的病情。

本次研究结果显示，卡培他滨联合奥沙利铂治疗老年晚期结直肠癌疗效较佳，可显著提高1年生存率，且安全性较好。

分析其原因，5-氟尿嘧啶是结肠癌的常用化疗药物，具有抑制胸苷酸合成酶合成的作用，从而抑制肿瘤细胞增殖。而卡培他滨是一种新型的口服氟尿嘧啶类药物，该药物对肿瘤组织具有靶向选择作用，可以在人体肿瘤细胞内转化成5-氟尿嘧啶，使肿瘤组织中的5-氟尿嘧啶浓度远远高于正常细胞，对机体其他部位损害更小。同时奥沙利铂也可对DNA的合成产生干扰作用，并产生细胞毒性以诱导肿瘤细胞死亡，二者联合使用，发挥协同作用，进而提高治疗效果。CD3+、CD4+及CD8+均是判定免疫功能是否正常的生物学指标，CD3+、CD4+的升高往往可提示机体免疫状态良好，CD8+的增高则可能存在免疫功能抑制，本研究结果提示卡培他滨联合奥沙利铂对患者免疫功能影响较小，这可能是由于卡培他滨毒副作用较小，口服后以完整形态由胃肠道所吸收，对机体影响较小。另两组患者治疗后KPS评分、ZPS评分优于对照组。这主要是由于卡培他滨联合奥沙利铂治疗效果确切，患者病情可控程度高，恢复更快，从而提高患者生活质量。另两组患者治疗后CA199、CA125及CEA均较治疗前降低，且研究组低于对照组。CA199是一种消化道肿瘤相关抗原，CA125、CEA在多种恶性肿瘤中均存在表达，伴随着肿瘤细胞的增殖分化，上述三种因子均呈现高表达〔14〕。

本次结果研究组CA199、CA125以及CEA水平均明显降低，说明老年结直肠癌患者采用卡培他滨联合奥沙利铂化疗方案治疗，疗效较好，肿瘤细胞增殖得到明显抑制。