补阳还五汤联合依达拉奉对缺血性脑卒中患者血液流变学及神经功能的影响

马 飞 陈 涛 邓益东 刘艳慧 彭 霞 郑莹莹

(海南省人民医院康复医学科，海南 海口 570311)

缺血性脑卒中多发于中老年人群，导致永久性的脑部损伤，同时会诱发全身性的免疫抑制，增加感染的概率，这也是造成老年患者死亡或致残的主要原因〔1，2〕。目前，缺血性脑卒中治疗的主要思路是改善血液流变学、减轻脑缺血症状、控制炎症反应、减轻脑损伤、改善患者神经功能。依达拉奉治疗缺血性脑卒中具有较好的疗效，但单药的使用会给患者带来一定的不良反应，尤其是身体功能和免疫力下降的老年患者，依达拉奉治疗后预后较差〔3〕。补阳还五汤主要通过改善患者气虚血瘀进而发挥对脑卒中的治疗作用，且不会给老年患者带来较多的不良反应〔4〕。本文旨在探讨补阳还五汤联合依达拉奉对缺血性脑卒中患者血液流变学及神经功能的影响，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年9月至2017年5月海南省人民医院收治的126例缺血性脑卒中患者，纳入标准：(1)符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014版相关诊断标准〔5〕；(2)无脑卒中病史者；(3)患者及其家属对本研究知情同意。排除标准：(1)患有脑梗死、恶性肿瘤等患者；(2)患有肝、肾等器质性疾病者；(3)患有精神性疾病者；(4)对本研究涉及药物过敏者。按照随机数字表法分为对照组和观察组各63例。对照组男38例，女25例；年龄60～77岁，平均(68.37±4.77)岁，病程12～105 d，平均(40.41±6.76)d；合并高血压17例，高血脂23例，糖尿病10例。观察组男37例，女26例，年龄61～76岁，平均(67.86±4.91)岁，病程11～108 d，平均(41.82±6.88)d；合并高血压15例，高血脂20例，糖尿病12例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究符合医院伦理委员会制定的相关规定，并已批准通过。

1.2治疗方法 均进行常规治疗，控制血脂、血压、血糖以防止并发症的发生。对照组在常规治疗的基础上按照0.5 mg/kg的剂量静脉滴注依达拉奉(国药集团国瑞药业有限公司，国药准字：H20080056，规格：20 ml：30 mg)，2次/d；观察组在对照组的基础上联用补阳还五汤，药方组成：生黄芪125 g、当归尾6 g、赤芍4.5 g、地龙3 g、川芎3 g、红花3 g、桃仁3 g，以上药物水煎至约400 ml，1剂/d，早晚各1次，连续治疗14 d。

1.3观察指标 (1)患者在治疗前后均采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)和日常生活能力(ADL)评定量表进行综合评分〔6〕，NIHSS主要通过意识水平、肢体平衡状态及言语障碍等项目进行评分鉴定，评分范围0～34分，评分越高说明病情越严重。ADL主要通过对患者日常生活自理情况，如吃饭、如厕、洗澡等进行评定，评分范围0～100分，评分越低说明越严重；(2)血液流变学指标：通过真空抗凝管抽取所有患者治疗前后的空腹静脉血5 ml，立即混匀，室温储存，采用BT-300A系列全自动血液流变测试仪(南京志伦科技有限公司)测定全血黏度高切、低切值、血浆黏度、红细胞聚集指数。(3)血清及脑脊液指标：抽取所有患者治疗前后的空腹静脉血3 ml，室温静置30 min后，5 000 r/min离心10 min，吸取上层至少1 ml血清，置于4℃环境中备用。脑脊液指标：所有患者侧卧后，选取腰2至骶1(以腰3～4为主)椎间隙穿刺，进针4～6 cm，即可穿破硬脊膜而至蛛膜网下腔，抽出针芯流出脑脊液，取2～3 ml备用，所有患者受试结束后，需静卧头低脚高位休息4～6 h，防止腰穿后发生低压性头痛。酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清和脑脊液中血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)-9、转化生长因子(TGF)-β、肿瘤坏死因子(TNF)-α表达水平，ELISA检测试剂盒购于南京建成生物工程研究所。(4)观察并记录不良反应。

2 结 果

2.1ADL和NIHSS评分比较 治疗前两组ADL和NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组ADL评分显著升高，NIHSS 评分显著降低，且观察组ADL评分高于对照组，NIHSS评分低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后NIHSS评分和ADL评分比较分，n=63)

与同组治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05；下表同

2.2两组血液流变学指标比较 治疗前两组血液流变学指标差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组血浆黏度、全血低切黏度、全血高切黏度及红细胞聚集指数均显著降低，且观察组血液流变学指标低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血液流变学指标比较

2.3两组血清VEGF、MMP-9、TGF-β及TNF-α水平比较 治疗前两组血清VEGF、MMP-9、TGF-β及TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清VEGF和TGF-β水平较治疗前均显著升高，血清MMP-9及TNF-α水平较治疗前均显著降低(P<0.05)；治疗后观察组血清MMP-9及TNF-α水平低于对照组，VEGF和TGF-β水平高于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4两组脑脊液中VEGF、MMP-9、TGF-β及TNF-α水平比较 治疗前两组脑脊液VEGF、MMP-9、TGF-β及TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组脑脊液VEGF和TGF-β水平较治疗前均显著升高，脑脊液MMP-9及TNF-α水平较治疗前均显著降低(P<0.05)；治疗后观察组脑脊液MMP-9及TNF-α水平低于对照组，VEGF和TGF-β水平高于对照组(P<0.05)。见表4。

2.5两组不良反应比较 治疗后对照组肝功能异常3例，皮疹3例，不良反应发生率9.52%；观察组肝功能异常3例，皮疹2例，发热2例，不良反应发生率11.11%，两组无统计学差异(χ2=1.201，P=0.081)。

表3 两组治疗前后血清VEGF、MMP-9、TGF-β及TNF-α水平比较

表4 两组治疗前后脑脊液中VEGF、MMP-9、TGF-β及TNF-α水平比较

3 讨 论

中医治疗理念认为，缺血性脑卒中是由于“气虚血瘀”引起，清代名医王清任创立了补阳还五汤，全方由生黄芪、当归尾、赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁等组成，具有补气养血、活血化瘀的功效，一直被临床用来单独或联合西药治疗缺血性脑卒中，而联合治疗手段目前的应用越来越多，并且治疗效果显著〔7〕。在西医治疗理念中，缺血性脑卒中通常是由于血管壁病变、血液流变学改变及血流动力学异常，而造成脑血管功能障碍的一种脑部疾病，常伴有动脉粥样硬化、高血脂等病理变化，并造成脑细胞损伤凋亡等〔8〕。依达拉奉作为一种脑保护剂，主要用于改善急性脑梗死所致的神经症状与日常生活能力障碍，可减少自由基的产生，降低脑细胞的氧化损伤〔9〕。

本研究结果显示，补阳还五汤联合依达拉奉改善缺血性脑卒中的血液流变学优于单独使用依达拉奉。现代药理学研究〔10〕显示，黄芪、川芎、桃仁、当归及红花等药物具有抑制血小板聚集、清除氧自由基、抗血栓、抗凝血，改善脑血管活性等功效，诸药合用能发挥益气化瘀、活血通络的功效，从而增加脑血流量，减轻脑组织损伤。本研究结果还显示，补阳还五汤联合依达拉奉可显著促进患者神经功能恢复，疗效比单独使用依达拉奉更为明显，其脑保护作用可能与降低血清和脑脊液中MMP-9和TNF-α水平、升高VEGF和TGF-β水平有关。TGF-β在中枢神经系统疾病中具有保护神经的作用，在神经系统的再生与病变过程发挥调节作用，报道指出，TGF-β对于脑梗死的轻重程度有指示作用〔11〕。VEGF是增加血管通透性的重要因子，脑缺血可诱导VEGF产生，而VEGF具有减小梗死灶大小、降低脑水肿程度、促血管生成等作用，有利于受损脑组织的血供恢复，减轻脑卒中症状〔12〕。MMP-9能够促进基底膜降解，导致血脑屏障的支持细胞激活，从而引起血脑屏障通透性发生改变，也导致动脉粥样硬化斑块不稳定，引起血栓，从而诱发缺血性脑卒中的发生〔13〕。TNF-α是机体炎症发生的重要调节因子，研究表明，由于脑梗死的存在，导致脑组织产生炎症反应，使得血脑屏障支持细胞通透性发生改变，进而加剧脑卒中的严重程度，因此TNF-α可作为缺血性脑卒中发生的检测指标〔14〕。外周血中炎症因子的水平改变可能是由于缺血性脑卒中患者中枢炎症导致的，而血脑屏障作为连接外周与中枢的桥梁，脑脊液中炎症因子水平可以反映血脑屏障的通透性〔15〕。本研究结果说明补阳还五汤联合依达拉奉治疗缺血性脑卒中的安全性较好。