双侧肾上腺皮质醇瘤致库欣综合征的临床诊断与治疗

张雷，李乐乐，窦京涛，杨国庆，杜锦，臧丽，王先令，陈康，巴建明，吕朝晖，母义明

库欣综合征(Cushing syndrome，CS)又称皮质醇增多症(hypercortisolism)，其中仅有实验室检查异常而无明显临床表现的被称为亚临床库欣综合征(subclinical Cushing syndrome，SCS)[1]。CS按其病因可分为促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)依赖性CS和ACTH非依赖性CS两大类[2]。ACTH非依赖性CS主要为肾上腺皮质腺瘤或腺癌，分别占CS的10%～20%和2%～3%[3]。肾上腺皮质腺瘤所致CS多为单侧，双侧肾上腺皮质醇瘤(bilateral adrenocortical adenoma，BAA)罕见且诊断困难[4-7]。本研究回顾性分析解放军总医院收治并确诊的11例BAA致CS患者的临床资料，并结合文献进行复习，讨论瘤体大小、肾上腺静脉采血(adrenal venous sampling，AVS)结果在确定优势分泌侧中的地位及与预后的关系，旨在提高临床医师对本病的认识和诊治水平。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2008年1月－2017年11月解放军总医院内分泌科收治并确诊的BAA引起的CS患者的临床资料，并严格依照纳入、排除标准核对患者情况，最后确定纳入11例作为研究对象。本研究经解放军总医院伦理委员会审查通过，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：实验室检查符合ACTH非依赖性CS且肾上腺影像学表现为双侧肾上腺(区)孤立性占位并行手术治疗者。排除标准：双侧肾上腺影像学单纯表现为弥漫性增生、大结节样增生的CS患者；肾上腺影像学表现为双侧肾上腺孤立性占位，但实验室检查等不符合CS者。

1.3 研究指标 记录患者就诊年龄、术前及术后的症状和体征(包括体重指数、血压等)、血糖等生化指标和内分泌激素水平的变化、肾上腺CT等影像学表现、腺瘤病理类型及治疗情况。

1.4 诊断标准 CS的诊断标准参照上海科学技术出版社出版的《临床内分泌学》[8]、库欣综合征专家共识(2011年)[3]及相关文献[9-10]；SCS的诊断标准综合依据2009年美国内分泌临床医师协会(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)/美国内分泌外科医师协会(American Association of Endocrine Surgeons，AAES)发布的肾上腺意外瘤(adrenal incidentaloma，AI)诊治指南[11]和意大利内分泌医师协会发布的AI诊治专家共识声明[12]中提出的标准。午夜1mg地塞米松抑制试验(dexamethasone suppression test，1mg-DST)和小剂量地塞米松抑制试验(low dose dexamethasone suppression test，LDDST)以地塞米松抑制后血皮质醇水平50nmol/L(1.8μg/dl)为切点，试验结果中主要依据LDDST后血清皮质醇水平进行诊断。确诊CS者依据ACTH水平及大剂量地塞米松抑制试验(high dose dexamethasone suppression test，HDDST)来鉴别库欣病和肾上腺性CS。

1.5 方法 AVS均在血管造影透视下进行，导丝自股静脉插入沿血管逐渐深入直至到达指定位置后送入取血导管。左侧导管尖端均定位于左侧肾上腺静脉内，右侧定位于肾上腺静脉开口处(肾上腺静脉较细，导管无法进入)。术中依据骨性标志及血管走行对导管尖端定位的方法判断插管的准确性[13]。肾上腺静脉与外周静脉皮质醇比值＞6提示该侧肾上腺肿物皮质醇高分泌，双侧肾上腺静脉皮质醇与醛固酮的比值比＞2.3，则认为该侧为优势分泌侧[5,14]。

1.6 统计学处理 采用SPSS 24软件进行分析。采用描述性分析，符合正态分布的定量资料以表示，非正态分布资料以M(Q)表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 11例患者中男1例，女10例，就诊年龄42.5±10.7(27～57)岁。典型CS患者7例，体重指数(body mass index，BMI)为28.80±4.14(24.10～37.30)kg/m2；SCS患者4例，BMI为22.28±5.01(16.80～28.40)kg/m2。CS患者平均就诊年龄明显小于SCS患者，临床表现以高血压、骨质减少最为常见，新发皮肤紫纹、多血质、近端肌无力等具有鉴别诊断意义的症状和体征也较为少见。

2.2 影像学表现 11例患者均行肾上腺CT检查，部分患者行肾上腺MRI检查，均显示为双侧肾上腺(区)孤立性腺瘤。影像表现为肾上腺区占位，未能明确是否为肾上腺组织来源者4例(4/11)，术后病理均证实为肾上腺来源。瘤体最大者可达3.4cm(CT数值)，其CT值6HU；最小者0.7cm。11例患者肾上腺瘤体大小见表1；图1显示的是例1患者治疗前后肾上腺CT影像的变化。

2.3 入院时内分泌功能评估 7例(7/11)行午夜1mg地塞米松抑制试验；11例患者均行小剂量地塞米松抑制试验，服药后血清皮质醇水平均大于50.0nmol/L(1.8μg/d1)；9例(9/11)早8:00am ACTH小于2.2pmol/L，余2例(2/11)早8:00am ACTH为2.2～4.2pmol/L，进一步行大剂量地塞米松抑制试验，血清皮质醇水平抑制率均低于50%。

2.4 AVS结果 6例患者行AVS检查，典型CS及SCS患者各3例。3例(3/6；例1、例3、例9)患者右侧AVS肾上腺静脉血皮质醇浓度低于外周静脉，考虑取血未成功；余3例(1例CS，2例SCS)成功取血患者的6个肾上腺肿瘤中3个为皮质醇高分泌瘤，均为患者左侧。6例患者AVS结果见表1。

表1 11例患者临床特征比较Tab.1 Comparison of clinical features in 11 patients

图1 双侧肾上腺孤立性肾上腺瘤致CS患者(例1)治疗前后影像学图像Fig.1 The images of patient (case 1) before and after treatment who was diagnosed as CS caused by bilateral adrenal adenoma

2.5 治疗及随访 3例(3/11)患者先后切除双侧肾上腺肿物，8例(8/11)患者切除单侧肾上腺肿物，所切除肿物病理均为肾上腺皮质腺瘤。术后随访8～58个月，均无复发，未切除侧瘤体较前增大均小于1cm。7例CS患者术后均应用糖皮质激素替代治疗；5例(5/7)复诊空腹血糖水平较术前降低[4.56(1.24)mmol/Lvs.4.39(0.11)mmol/L]，术后收缩压和舒张压均较术前降低(分别为：135.0±17.1mmHgvs.133.4±15.6mmHg，91.8±11.5mmHgvs.87.2±7.2mmHg)，1例糖尿病患者术后可停用降糖药，高血压患者每日降压药物从术前的1.25种减少到术后的0.75种；4例SCS患者术后仅1例未应用糖皮质激素替代治疗，3例(3/4)复诊空腹血糖水平(分别为：4.41、4.75、7.95mmol/L)较术前(分别为4.38、4.67、4.14mmol/L)降低，术后收缩压变化不明显(130.3±19.0mmHgvs.130.3±17.6mmHg)，舒张压较术前改善(74.0±7.2mmHgvs.68.7±4.2mmHg)，糖尿病患者每日降糖药物从术前的4种减少到术后的2种。8例患者复诊激素水平见图2。

3 讨 论

由双侧肾上腺孤立腺瘤引起的CS很少有文献报道，常由影像学检查发现。目前CT和MRI等影像学检查运用广泛，且分辨率不断提高，并具有无创性，在判断单侧或双侧肾上腺肿瘤的数量和位置方面具有优势，但缺点是无法分辨双侧肾上腺肿瘤的功能状态。因此，如何鉴别功能优势侧成为一大难点，以至于难以确定治疗方案。

图2 8例患者手术前后皮质醇(A)和ACTH(B)对比Fig.2 Comparison of cortisol (A) and ACTH (B) before and after operation in 8 patients

本研究收集的11例确诊患者中男1例，女10例，与CS的总体男女分布相一致。CT检查BAA患者肾上腺肿物大多表现为低密度或等密度，其分辨率较高，可以发现1cm以下的肾上腺肿瘤，但例6患者的右侧肾上腺CT示孤立肿物，术中却发现2枚，考虑与当时当地的CT分辨率及技师和阅片者的水平相关。

双侧肾上腺皮质腺瘤可为一侧优势一侧无功能腺瘤，也可两侧皆为功能性腺瘤[15]。Builes-Montaño等[13]采用肾上腺静脉采血技术原理，经过静脉造影术准确定位采血，采用经醛固酮(aldosterone，ALD)校正的血皮质醇水平来判断双侧肾上腺占位所致库欣综合征患者哪一侧腺瘤为优势侧，并应用组织学方法验证了此方法的可行性。Guo等[16]建议运用AVS或131NP-59显像为双侧肾上腺肿瘤治疗前定位分泌侧提供了依据。本研究中6例患者选用了AVS检查来确定双侧肾上腺肿瘤各自的皮质醇分泌能力和功能情况，为确定病变优势侧进而手术提供了依据。

Young等[5]报道了10例由双侧肾上腺肿块引起的典型CS和SCS患者，所有患者均行AVS检查，结果显示直径大的一侧大多为优势侧(1例患者两侧腺瘤直径相同)。Builes-Montaño等[13]则报道了1例双侧肾上腺肿块引起的CS患者，皮质醇分泌的优势侧为结节较小的一侧。本研究AVS检查成功的患者中，2例(2/3)证实瘤体较大侧为优势侧，1例(1/3)瘤体较小侧为优势侧，与文献报道的双侧肾上腺瘤患者较大一侧多为优势侧基本一致，也证实确实存在皮质醇分泌优势侧为结节较小一侧的情况。术后1例(1/3)CS患者临床表现较前好转，2例(2/3)SCS患者临床表现未变，复诊内分泌指标较术前改善，高血压及糖尿病患者血压及血糖较前容易控制，进一步证实AVS在双侧肾上腺肿瘤相关的CS中可作为手术前准备及评估的重要指标。

虽然AVS有较高的诊断价值，但在实际应用中也存在一些问题。据文献报道，即使在收容量高的医学中心，有经验的放射科医师的肾上腺静脉采血成功率仅为70%～90%[17]。本研究收集的行肾上腺静脉采血的6例患者中3例右侧考虑取血未成功，成功率仅50%。成功采血的2例(2/3)患者，术后3个月复查小剂量地塞米松抑制试验，抑制后血清皮质醇仍未抑制到50nmol/L以下，均行对侧肾上腺肿瘤切除术进一步治疗。采血准确性不高且均为右侧失败，考虑其原因如下：①从解剖结构来说，右侧肾上腺静脉接近直角汇人下腔静脉且纤细变异性高，置管并取血较为困难，对术者技术能力要求高，为AVS的临床应用增加了困难[18]；②我院肾上腺静脉取血导管较粗，无法进入右侧肾上腺静脉，导管尖端仅定位于右肾上腺静脉开口处取血，激素浓度易受开口处血流稀释；③行AVS病例数量较少，操作人员技术不够熟练。研究显示术前CT检查有助于判断肾上腺静脉的解剖结构[18-19]，已有学者提出通过测量肾上腺素的方法来验证导管置入的准确性[5,20]，希望能不断改进和完善此项技术，降低操作者的操作难度，以提高准确性，减少偏倚，使更多患者受益。

能否单纯依据瘤体大小来判断优势侧呢？本组资料中共8例切除瘤体较大侧，CS患者(6/8)术后典型症状、体征均好转；SCS患者(2/8)临床表现未变。共有5例(5/8)来院复诊，内分泌指标均较术前改善，结合既往文献报道和本院3例成功行AVS检查的患者结果，建议临床上暂无AVS开展条件时，可以考虑经验性切除瘤体较大侧并观察，但存在误切非优势侧风险。双侧肾上腺肿瘤直径相差不大时，建议行AVS检查确定优势分泌侧，目前相关研究及病例均较少，其规律有待于进一步研究总结。

双侧肾上腺占位切除术[3]虽然能够迅速改善CS患者的症状和体征，并长期改善患者的生活质量，降低长期死亡发生率，但会引起肾上腺危象或Nelson综合征[21-22]，患者需终生药物替代治疗。本研究病例经单侧手术治疗后多数患者症状较前改善，进一步证实优势侧肾上腺肿瘤切除手术对治疗由BAA所致CS是一个有效手段[23]。SCS患者虽无典型临床表现，但若合并代谢异常，手术治疗似乎更受推崇[24]，但对于SCS患者瘤体是否需全切还有争议，Yasuda等[25]指出，采用肾上腺部分切除术也未必能够保留正常的肾上腺皮质功能。因此对于双侧肾上腺皮质腺瘤致皮质醇增多症患者是否手术、选择何种手术方案需临床医师依据患者具体情况仔细斟酌。

综上所述，在临床诊疗中如何鉴别双侧肾上腺孤立腺瘤引起的CS的优势侧是一大难点，肾上腺静脉采血可以为治疗前定位分泌侧提供依据，但成功率受技术限制，若无条件，可直接切除直径较大占位并观察。