贝叶斯半参数多状态模型在老年人认知与抑郁关系研究中的应用*

段耀飞　宋泽婧　薛海红　樊　莹　余红梅

山西医科大学卫生统计教研室(030001)

【提　要】　目的　探讨影响老年人认知功能与抑郁的因素以及认知功能与抑郁的关系。方法　利用太原市社区老年人2010年10月至2014年5月的8次随访资料,对287名研究对象构建仅轻度认知损害(mild cognitive impairment,MCI)、仅抑郁症、仅阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、MCI与抑郁症共病、AD与抑郁症共病的五状态贝叶斯半参数多状态模型。结果　贝叶斯半参数多状态模型拟合良好。仅MCI到MCI与抑郁症共病有统计学意义的变量为铝制炊具、体育活动、做家务情况与心脏病;仅MCI到仅AD有统计学意义的变量为年龄与公益活动;仅抑郁症到MCI与抑郁症共病有统计学意义的变量为控制饮食;仅AD到AD与抑郁症共病有统计学意义的变量为年龄、控制饮食、体育活动与业余爱好;MCI与抑郁症共病到AD与抑郁症共病有统计学意义的变量为教育水平、体育活动与脑部疾病。认知功能得分在仅MCI到MCI与抑郁症共病的风险比(hazard ratio,HR)为1.017(95%CI:0.920～1.124);在仅AD到AD与抑郁症共病的HR为0.769(95%CI:0.671～0.882)。抑郁得分在仅抑郁症到MCI与抑郁症共病的HR为0.885(95%CI:0.761～1.030)。结论　认知损害较严重时可能会导致抑郁症发生,抑郁症可能不会导致发生认知损害。贝叶斯半参数多状态模型与传统的生存分析方法相比,在慢性病共病影响因素研究中更具优势。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是痴呆中最常见的原因,它是一种慢性神经退行性疾病[1]。AD通常被划分为3个阶段:症状发生前阶段、轻度认知损害(mild cognitive impairment,MCI)阶段和痴呆阶段。因此MCI被认为是正常认知老化和痴呆间认知恶化的中间阶段[2]。老年抑郁症泛指在老年人群(≥60岁)中的抑郁症[3],是老年期常见的精神疾病之一。老年抑郁症与认知损害的关系非常复杂。大量的关于老年人的横断面研究表明,抑郁症和认知损害经常共存。它们之间的关系已经超出了正常老化的影响[4]。与无AD的老年人相比,有AD的老年人中出现精神情绪问题的可能性更高,是3～4倍[5]。对于老年抑郁症和认知损害的预防、干预以及治疗来说,明确老年抑郁症与认知损害的关系以及它们的影响因素至关重要。然而认知损害和抑郁症共病呈现多状态、多阶段进程的特点,而且一些影响因素随着时间和疾病状态的改变而改变,具有时依性特点,简单的多状态模型仅当动态转移不随时间改变时才适用,对于大量的实际数据并不适用。因此考虑采用贝叶斯半参数多状态模型对认知损害与抑郁症的关系进行研究。

贝叶斯半参数多状态模型[6]是由Thomas Kneib和Andrea Hennerfeind在2008年提出的。该模型以贝叶斯的惩罚样条函数为基础,有灵活的转移强度。用转移强度为时间的光滑函数建模,可以进一步与参数的以及非参数的效应相联系。此外模型中还可包括有时变效应的协变量和异质项。计算使用的是贝叶斯公式,该公式合并了惩罚样条函数与随机效应。进行推论使用的是基于马尔可夫链蒙特卡罗(Markov chain Monte Carlo,MCMC)模拟技术的全贝叶斯。

资料来源

1.研究对象

随访队列人群来源于前期筛查的有MCI的老年人共600名。本次随访研究从2010年10月开始,在每年的5月和10月各进行一次随访,到2014年5月,共进行了8次随访。

2.调查内容

(1)一般情况:本次研究采用调查问卷的形式进行调查。主要包括如下内容:①社会人口学指标:性别、年龄、婚姻状况、教育水平、退休前职业、目前经济来源、现在生活情况。②生活方式:读书看报、公益活动、喝茶、吸烟、控制饮食、铝制炊具、体育活动、业余爱好、娱乐活动、夫妻关系及子女关系、做家务情况。③健康状况:高血压、高血脂、糖尿病、脑部疾病、视力、听力、心脏病。④生物学指标:血糖和血脂系列。

(2)认知功能:认知功能的评价使用的是蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)。该量表包括12道题,得分范围在0～30分之间,得分≥26分被认为是认知正常,﹤26分被认为认知功能出现了不同程度的降低,即得分越高认知功能越好。

(3)抑郁:抑郁的评价使用的是老年抑郁量表(the geriatric depression scale,GDS)。该量表包括30道题,得分范围在0～30分之间。得分为0～10分表示无抑郁,11～20分表示轻度抑郁,21～30分表示中重度抑郁,即得分越高抑郁越严重。

原理和方法

1.贝叶斯半参数多状态模型

(1)多状态模型

(1)

其中

(2)

为了模拟时变的和非参数的效应,需要使用惩罚样条曲线。惩罚样条曲线是一种表示光滑函数严格而又灵活的方法。它的基本思想是将光滑协变量x(或时间t)的函数f(x)(或g(t))用大量的B-样条基础函数表示,即:

(3)

估计函数的光滑度是在似然值中加入惩罚项完成,而不是估计不受约束的回归系数ξ=(ξ1,…,ξM)′。从贝叶斯统计的观点来看,ξ相当于光滑先验值。相邻参数值差异的大小决定了B-样条曲线的导数。

(2)计数过程及似然值贡献

(4)

(3)全贝叶斯推论

在多状态模型的全贝叶斯处理下,所有参数包括方差都被看做是随机的,同时使用MCMC模拟技术进行估计。

全贝叶斯方法基于的假设是主要的参数以及超参数(方差参数)都是随机的。先验分布不仅为参数赋值,在层次结构的更进一步阶段,也为超参数赋值。通常给所有方差赋值反γ先验函数IG(a;b)

(5)

该公式适合于a>0,b>0,通常使用a=b=0.001作为先验值的标准选择。通过假设参数的所有先验值独立,可完成贝叶斯模型的公式化。

每个转移强度都可被认为是一个时间连续的持续时间模型的风险率。令ξ表示所有回归系数的矢量,τ2表示所有方差参数的矢量。全贝叶斯推论基于的是全后验分布

p(ξ,τ2|data)∝L(ξ,τ2)p(ξ,τ2)

(6)

L代表似然值(由个体似然值贡献的乘积得到),p(ξ,τ2)代表节点先验值。全后验分布无法用数字表示,因此需要使用MCMC模拟方法。该方法基于更新单一参数或者参数组的全部条件,并给出其余的参数和数据。

2.软件实现

数据使用Epidate3.0进行双录入,数据的描述性分析使用SPSS 22.0,贝叶斯半参数多状态模型的拟合采用BayesX,报告各因素的风险比及其95%置信区间,图形绘制使用的是R软件中的“BayesX”软件包。

结　　果

1.一般情况

共筛选出符合条件的研究对象为287人。其中年龄最大91岁,最小60岁,平均年龄71.6岁。男性87人(30.3%),女性200人(69.7%)。婚姻状况为在婚217人(75.6%),独身70人(24.4%)。教育水平为初中及以下193人(67.2%),高中、中专51人(17.8%),大专、大学及以上43人(15.0%)。职业为脑力劳动120人(41.8%),体力劳动167人(58.2%)。目前经济来源于自己250人(87.1%),来源于子女或其他人37人(12.9%)。生活情况为自己住40人(13.9%),与子女或其他人住247人(86.1%)。

五个状态间的转移情况为:在仅MCI的254人中,转移到MCI与抑郁症共病的有109人(42.9%),转移到AD的有27人(10.6%)。在仅AD的27人中,转移到AD与抑郁症共病的有19人(70.4%)。在仅抑郁症的33人中,转移到MCI与抑郁症共病的有27人(81.8%)。在MCI与抑郁症共病的136人中,转移到AD与抑郁症共病的有25人(18.4%)。如图1所示。

图1　认知损害与抑郁症共病的五状态转移情况

2.贝叶斯半参数多状态模型拟合结果

(1)模型多因素拟合结果

模型拟合良好,结果显示:

转移1:仅MCI到MCI与抑郁症共病有统计学意义的变量为铝制炊具、体育活动、做家务情况与心脏病。使用铝制炊具、不参加体育活动、不做家务和有心脏病的对象从仅MCI转移到MCI与抑郁症共病的风险更大。

转移2:仅MCI到仅AD有统计学意义的变量为年龄与公益活动。高龄和不参加公益活动的对象从仅MCI转移到仅AD的风险更大。

转移3:仅抑郁症到MCI与抑郁症共病有统计学意义的变量为控制饮食。控制饮食的对象从仅抑郁症转移到MCI与抑郁症共病的风险更大。

转移4:仅AD到AD与抑郁症共病有统计学意义的变量为年龄、控制饮食、体育活动与业余爱好。高龄、控制饮食、不参加体育活动和无业余爱好的对象从仅AD转移到AD与抑郁症共病的风险更大。

转移5:MCI与抑郁症共病到AD与抑郁症共病有统计学意义的变量为教育水平、体育活动与脑部疾病。低教育水平、不参加体育活动和有脑部疾病的对象从MCI与抑郁症共病转移到AD与抑郁症共病的风险更大。具体结果见表1。

由结果可知,影响认知功能的因素为年龄、教育水平、公益活动、控制饮食、体育活动与脑部疾病,影响抑郁的因素为年龄、控制饮食、铝制炊具、体育活动、业余爱好、做家务情况与心脏病,对认知功能和抑郁都有影响的因素为年龄、控制饮食及体育活动。

(2)模型的基线效应

(3)认知功能与抑郁关系

在本次研究的多状态模型中,与认知损害导致老年抑郁症这一假设相符的转移为仅MCI到MCI与抑郁症共病和仅AD到AD与抑郁症共病。因此以认知功能得分为协变量,拟合贝叶斯半参数多状态模型。结果显示认知功能得分对仅MCI到MCI与抑郁症共病的HR为1.017(95%CI:0.920～1.124),无统计学意义;对仅AD到AD与抑郁症共病的HR为0.769(95%CI:0.671～0.882),有统计学意义。另一种假设为抑郁症导致认知损害,与这一假设相符的转移为仅抑郁症到MCI与抑郁症共病。因此以抑郁得分为协变量,拟合贝叶斯半参数多状态模型。结果显示抑郁得分对仅抑郁症到MCI与抑郁症共病的HR为0.885(95%CI:0.761～1.030),无统计学意义。

表1　贝叶斯半参数多状态模型多因素拟合结果

*:P<0.05。

图2　贝叶斯半参数多状态模型时变对数基线效应

讨　　论

随着老龄化进程持续加快,老年人的健康问题成为了人们不得不关注的焦点。当前老年抑郁症与认知损害的关系还不明确。一些研究者发现高抑郁得分可增加患AD的风险[7],严重的抑郁能使认知能力下降[8]。Chan[9]等认为中等程度的认知损害可增加患抑郁的风险。另一些研究者认为抑郁与认知功能下降无相关性[10]。本次研究结果表明认知功能得分对仅MCI到MCI与抑郁症共病的转移无统计学意义,对仅AD到AD与抑郁症共病的转移有统计学意义。抑郁得分对仅抑郁症到MCI与抑郁症共病的转移无统计学意义。说明抑郁症可能不会导致认知损害的发生,而较严重的认知损害可能会导致老年抑郁症发生,这与Chan等的研究结果一致。

对认知损害与老年抑郁症共病影响因素进行分析时,应用贝叶斯半参数多状态模型,不仅能够对传统因素在疾病自然史不同阶段的不同作用进行分析,还能对非参数的、时变的基线效应进行分析。此外,对于研究对象未观察到的异质性,也可纳入到模型当中。而对于认知损害与老年抑郁症的关系,也可通过模型由认知功能得分和抑郁得分给出。因此贝叶斯半参数多状态模型在疾病共病研究中具有很大优势。