脂肪乳剂在恶性梗阻性黄疸患者营养支持中的研究进展

刘锐　黄坤　陈伟伟　综述　刘承利　审校

(解放军空军总医院肝胆外科，北京 100142)

恶性梗阻性黄疸(Malignant obstructive jaundice,MOJ)是指胆道，胰腺等系统恶性肿瘤所引起胆管梗阻所致的黄疸，如胆管癌，胰腺癌等。治疗方法常以手术为主，但MOJ患者在围手术期间常有较高的并发症发生率以及死亡率，如肾功能不全，胃肠道出血，伤口感染，败血症等，引起较高并发症的重要原因之一为营养不良[1 ]。因此营养支持在MOJ患者中有着重要的地位，常见的免疫增强营养制剂如谷氨酰胺，精氨酸等在MOJ患者围手术期能够提高患者免疫力；术后口服乳果糖，脱氧胆酸钠可减少内毒素血症的发生，从而减少并发症的发生，这些都是营养支持在MOJ患者上的良好应用。静脉内脂肪乳剂(intravenous fat emlusion,IVFE)可为人体提供许多必需脂肪酸，脂肪酸是人体重要的能量来源以及细胞结构的重要组成部分，缺乏脂肪酸会产生许多临床症状。然而胆道梗阻常引起肝功能不全，导致明显的物质代谢障碍，尤其是胆红素水平较高的重度患者，肝功能障碍更为明显，对于这些患者来说，营养素的补充受到一定限制。目前对于不同水平的胆红素，脂肪酸的输入安全性研究较少，以往认为胆红素水平升高的患者不适用或谨慎使用脂肪乳，而近年许多新型脂肪乳剂的出现为这些患者提供了新的选择。本文对脂肪酸在体内的作用、代谢途径及其应用和优缺点综述如下。

1　脂肪乳剂的发展及其脂肪酸在人体内的作用

早在17世纪，英国自然科学家威廉·考特将脂肪通过静脉注入狗的身上，结果引起肺栓塞。从此，人们认为想要将脂肪注入体内只有通过乳液的形式。在20世纪20年代，日本的研究人员试图以蓖麻油为主要成分将乳液联合起来。在1920～1960年做了许多尝试，试图利用各种油和表面活性剂制成一种安全制剂。以棉仔油为主的乳液(15%棉仔油、4%大豆磷酸脂质、0.3%泊洛沙姆)于1957年成为首批在美国获得批准的静脉内脂质乳，后来由于严重的不良反应如脂肪过多负荷综合征而被取消。大豆油脂肪乳液(SOFE)于1961年在欧洲推出，1972年在美国获得批准，一直是美国人应用的主要静脉内脂肪乳剂。到现在，脂质乳液从20世纪60年代完全应用大豆油，到20世纪80年代联合椰子油(MCTS)，再到20世纪90年代的橄榄油(OO),一直到最近的鱼油(FO)。

静脉内脂肪乳剂主要为人体提供脂肪酸，脂肪酸在体内具有重要的作用，它们是构成人体脂肪和类脂的基本物质，是细胞膜磷脂的重要成分，同时也涉及免疫反应中细胞途径关键调节剂的前体。根据碳链的长短可分为短链(1-6C)、中链(6-10C)和长链脂肪酸(12-26C)；根据饱和度的不同又可分为饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸。

1.1饱和脂肪酸的作用饱和脂肪酸(SFA)中的丁酸具有抑制肿瘤细胞生长，诱导分化和凋亡的作用，抑制原癌基因的表达，降低细胞的恶性程度。同时短链SFA能调节肠道运动，促进结肠细胞增生，也可增加肠道黏膜损伤处的循环血流，促进肠道黏膜结构和功能的恢复。但SFA摄入过多对人健康也有一定的影响，如增加高胰岛素血症的发生风险，同时促进Ⅱ型糖尿病的发生，增加血浆中LDL/HDL比值和血浆胆固醇浓度等[2]。

1.2单不饱和脂肪酸的作用单不饱和脂肪酸(MUFA)主要存在于植物中，常温下为液态。MUFA可以降低血浆中胆固醇以及LDL的浓度，降低血小板的聚集率，同时提高抗氧化酶的活性，减轻机体内自由基脂质超氧化物的作用，也具有降低血压的作用。MUFA改善内皮白细胞黏附因子的基因表达，预防动脉粥样硬化，从而减少患冠心病的风险。MUFA也具有降血糖的作用，数据显示，高MUFA膳食能降低Ⅱ型糖尿病患者的空腹、餐后和随机血糖。同时因MUFA是神经元细胞膜的组成成分，能维持神经元细胞膜的稳定性，因此MUFA能防止记忆力减退。

1.3多不饱和脂肪酸的作用多不饱和脂肪酸(PUFA)中起主要作用的为ω-3PUFA和ω-6PUFA，它们也是必需脂肪酸的主要成分。ω-3 PUFA对心血管病、癌症以及炎症等具有很好的预防作用[3-5]。相关临床研究显示，ω-3PUFA具有抑制肝癌细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡的作用，但具体的机制较为复杂，还需要进一步研究[6]。同时还具有调节机体免疫功能、抗心律失常、抑制过度炎症反应和各种感染性并发症发生的作用。ω-3PUFA在促进生长发育方面作用很弱，但其对脑、视网膜、皮肤以及肾功能的健全很重要。在神经系统方面，ω-3 PUFA具有促进神经细胞增殖、维持神经细胞的正常形态、促进神经突触的生长、防止神经细胞变性和凋亡等作用，同时能够促进胎儿和婴幼儿大脑的正常发育，防止老年人大脑功能的萎缩[7-8 ]。ω-6 PUFA具有促进生长发育的作用，ω-6PUFA较有代表性的化合物有亚油酸(LA)和花生四烯酸(AA)等。AA是人体内含量较多、分布最广的一种长链多不饱和脂肪酸，是大脑和视神经组织以及细胞膜的重要物质基础，具有促进婴儿生长发育的作用。同时ω-6 PUFA也能调节免疫功能，既能促进细胞因子TNF-α、IL-6的分泌，也可抑制细胞免疫反应。人体内若缺乏ω-3、ω-6脂肪酸会产生许多临床表现，如表1所示。

表1ω-3和ω-6缺乏症中常见的临床差异

Table1Commonclinicaldifferencesinω-3andω-6deficiency(Animalandhumanresearchdata)

　表现 缺乏ω-3脂肪酸缺乏 ω-6脂肪酸身体症状 增长受阻,皮肤头发改变增长受阻,皮肤头发改变眼睛症状视力和视觉诱发电位受损干眼症神经系统症状行为的变化,抑郁症无明显表现其他症状烦躁易渴心律失常

2　脂肪酸在体内的代谢

脂肪乳剂主要为人体提供能量与脂肪酸，脂肪酸的结构通式为CH3(CH2)nCOOH, β-氧化是脂肪酸分解代谢的核心过程，除脑外，大多数组织均能氧化脂肪酸，以肝脏、心肌、骨骼肌的能力最强。在氧气供应充分时，脂肪酸可经脂肪酸活化、转移至线粒体、β-氧化生成乙酰辅酶A，然后乙酰辅酶A进入三羧酸循环彻底氧化4个阶段，释放大量ATP，为人体提供能量。主要步骤如下：① 脂肪酸在脂酰辅酶A合成酶作用下活化为脂酰辅酶A。②脂酰辅酶A进入线粒体，活化的脂酰辅酶A必须进入线粒体才能被氧化，主要依靠肉碱脂酰转移酶，该步骤为脂肪酸β-氧化的限速步骤，因此类似中链脂肪酸(MCT)，其转运可以不依赖肉碱脂酰转移酶，氧化速度较快。③脂酰辅酶A进入线粒体后，经过脱氢、加水、再脱氢、硫解4个步骤，生成1分子乙酰辅酶A和少两个碳原子的脂酰辅酶A，生成的乙酰辅酶A主要在线粒体通过柠檬酸循环彻底氧化提供ATP[9]。

对于肝功能障碍的MOJ患者来说，脂肪酸的代谢常受限制。营养的必要支持与代谢压力互相矛盾，随着近些年各种脂肪乳的出现(尤其是结构脂肪乳，鱼油脂肪乳，SMOF脂肪乳)，它们各自有不同的优点，这些患者又有了新的选择。

3　近年常见脂肪乳剂的应用及优缺点

3.1长链脂肪乳(LCT)LCT作为第一代脂质乳剂，通常来自于富含ω-6 PUFA的大豆油和红花油，可以提供人体需要的脂肪酸(主要是亚油酸和亚麻酸)和三酰甘油，其转运至线粒体主要依赖人体肉毒碱系统。大豆油静脉脂质乳液已经广泛使用了许多年，其富含植物甾醇和较多的γ-生育酚，但其α-生育酚(维生素E的生物活性形式)含量较低[10]。而植物甾醇被认为与肝病相关的肠道功能衰竭有关(IFALD)。植物甾醇，主要包括菜油甾醇、谷甾醇、豆甾醇，通常在胃肠道只被少量吸收，这些植物甾醇通过干扰胃肠道的吸收来降低血液中的胆固醇含量，这使得它们对于高胆固醇血症以及动脉粥样硬化的患者来说是有益的。然而植物甾醇在肝脏中积累时，它们会抑制7α-羟化酶(胆汁酸合成的限速酶)。肝细胞损伤中植物甾醇的作用被证明与缬氨酸X核受体的拮抗作用有关，其对调节肝内胆汁酸水平至关重要[11]。正如动物模型所示，植物甾醇也可以通过改变中性粒细胞迁移以及吞噬功能增加脓毒症的风险[12-14]。而红花油在美国自1980年以来被单独或者与大豆油联合用于制作静脉脂质乳液，主要用作大豆油的替代品，并被假设能够减少脂肪过载综合征的风险。用大豆油以及红花油制作的LCT，据报道，会有一些副作用，如高甘油三酯血症。Dr-E教授对含有长链甘油三脂的麻醉药异丙酚和含有中长链甘油三酯的麻醉药丙泊酚进行的临床对比实验发现，两组药物都是安全可耐受的，但前者常导致更高浓度的甘油三脂和更长的消除时间[15]。同时相关研究证实，LCT中的不饱和脂肪酸是人体内炎症介质的前体，其产生可诱导全身炎症反应和免疫抑制[16]。因此对于肝功能较差的MOJ患者来说，长链脂肪乳因其较多的副作用并不适用。

3.2中长链脂肪乳(MCT/LCT)基于LCT较多的副作用，中链脂肪乳(MCT)被开发出来，与LCT相比，MCT代谢可以不依赖肉毒碱系统转运至线粒体，因此，MCT比LCT快速氧化，其溶于水和其他液体的能力强于LCT[17]。因其快速完整的氧化作用，使其发生高甘油三脂血症的风险低于LCT。同时MCT对于胆固醇没有影响，而LCT对胆固醇有影响[18]，还具有胆红素生成较少以及可在肝外骨骼肌等组织中被进一步利用等优点。因而更适用于肝功能异常时人体内的脂肪补充。然而MCT同时也有一些缺点，首先，MCT不能提供人体足够的能量，其氧化过程会增加体温能量消耗，血脑屏障对于高度可溶性MCT是可渗透的，从而诱发中枢神经系统毒性。其次，它们不适合作为唯一的脂质来源，因为它们仅由SFA组成，因此缺乏必需脂肪酸，同时其代谢会产生酮体[19]。因此使用纯MCT可能会引起神经系统副作用、必要脂肪酸缺乏症和代谢性酸中毒等[20]。所以必须与LCT联合使用，将LCT与MCT两者各占50%物理混合，得到中长链脂肪乳(MCT/LCT)。从药理学角度分析，因其快速的转运机制，较少发生肝脂肪浸润等优点，可以减轻肝脏代谢负担，保护肝功能[21]。其对于体内血脂浓度的影响，M.M.Berger等人的研究证明，MCT/LCT要有利于LCT[22]。早期的临床对照研究也已证实，与LCT相比，MCT/LCT更适用于恶性梗阻性黄疸患者。但由于LCT与MCT两者代谢速率不同，故MCT/LCT有可能增加肝脏负担和人体内脂肪酸堆积。

3.3结构脂肪乳(STG)STG是将MCT和LCT在同一个甘油骨架上进行结构的重新组合而制成的制剂，其中含有的脂肪酸主要以随机的方式进行再酯化，代谢途径较多，代谢速度快且平稳，STG因其结构上的特征，使其不易在人体血浆中蓄积，与物理混合的MCT/LCT相比，具有更好的氮平衡，更好的肝功能参数，同时在重症患者以及手术患者的营养支持中更具优势。[19]对于营养不良的患者进行肠外营养补充脂质乳剂时，应防止高甘油三脂血症的发生，根据相关指南，血液中甘油三脂的浓度不宜超过400mg/dl，以免引起严重的代谢紊乱，如脂肪过载综合征[23-24]。肠外脂质输注对血浆脂质的影响不仅仅与脂质施用的量和速率有关，与脂质乳剂的类型也有关。大量的临床数据分析显示，STG对于人体脂质的影响优于MCT/LCT，更加优于LCT，主要可能与分子结构有关[19]。根据相关报道，长期的肠外营养会使得人体内肝酶和血清胆红素水平的上升，长期的情况下会发生严重的肝并发症[25-26]。而相关临床荟萃分析显示，STG能够迅速代谢从而不伤害肝脏，同时STG能够有效地促进人体的正氮平衡[17]。但其改善蛋白质合成的机制目前还不太确定，高氧化速率可能导致合成蛋白质所需材料的变化可能是其原因，然而还没有足够的证据支持这些概念。Zhou Y等的临床研究显示，对于肝癌患者术后补充STG可加速其谷丙转氨酶水平下降，但Wu GH等的临床研究并不支持该结论。而Peng N等临床研究提示，STG能够改善肝脏的代谢负担，对肝功能影响较小，且在应用STG改善肝功能、抑制炎症反应的同时，并没有增加并发症的发生率，安全性好[27]。在MOJ患者中的应用研究中，CaoYQ等在MOJ患者姑息治疗营养支持中，将STG与LCT/MCT对比研究提示，使用STG的病人在肝功能、营养状况、免疫功能等方面比使用LCT/LCT有更明显的改善[28]。综合上述许多临床研究，似乎显示对于STG，其对于人体内的肝脏负担，控制人体炎症反应，减少患者体内炎症介质的进一步释放，维持人体内的代谢平衡更具优势。但是对于这些研究样本量仍然不足，且为单中心研究，对于STG能否真正明确改善肝功能、降低炎症反应率，还有待大样本、多中心的后续实验进一步证实。作为其他脂质乳剂的替代，STG可能特别有用于危重病人，特别是肝功能不全、高甘油三脂血症者[29]。

3.4鱼油脂肪乳(FO)鱼油中主要富含有ω-3PUFA，其可以通过竞争的方式影响传统脂肪乳剂(主要富含有ω-6PUFA)代谢产生的中间产物花生四烯酸(AA)的代谢，从而产生效能不高的“3”系列前列腺素以及“5”系列白三烯，使得“2”系列的前列腺素如前列腺素E2、前列腺素I2、血栓烷A2等生成降低，而“3”系列的前列腺素如前列腺素E3、前列腺素I3以及血栓烷A3的生成增加，其代谢的产物主要为二十烷烯酸(EPA)和二十二烷六烯酸(DHA)，其主要作用是抑制炎症反应，具有较轻的免疫抑制作用，因此能够下调过度的炎症反应，增强巨噬细胞的吞噬功能，提高人体免疫功能[30-31]。FO具有降低心血管病的风险，同时降低死亡率，主要归因于其降低甘油三酯的益处[32-33]。同时FO中富含抗氧化剂α-生育酚，其为维生素E的活性形式，在人体中被吸收积累。与大豆油静脉脂质乳液不同，含鱼油的脂质乳液中含有很少的植物甾醇，这种差异或许能够解释FO作为IFALD患者肠外营养的潜在益处。P Kotiya等[34]对FO与SMOF相关研究进行的meta分析显示，FO在新生儿肠外营养中具有降低胆汁淤积的作用，同时 Ghimire M等[35]人研究也显示，FO可以改善新生儿静脉营养导致的胆汁淤积性肝病，同时降低炎症反应。Barbosa教授进行的临床研究证实，早期进行FO输注会减少机体炎症反应与败血症的发生，降低血浆IL-6水平，改善氧和参数，缩短住院时间。但是Friesecke等人并没有发现，而Friesecke等人主要在炎症反应开始之后才开始输注FO，而Barbosa等[36]人在死亡风险高、IL-6水平高的病人早期就开始FO的输注，因此，对于FO输注的时机显得格外重要。对于其对病人有益的具体时机，还需要进一步的临床研究确认。因此对于FO，其具有降低炎症反应、提高免疫力、降低胆汁淤积、对肝功能影响较小等益处，在MOJ患者中具有很好的应用价值。

3.5SMOF已经证明静脉注射脂质乳液具有不同的免疫调节作用，其主要取决于ω-6/ω-3的比值，相关试验和临床研究表明，最有利的比值范围在2:1～3:1之间[37]。在此基础上开发了一种新型脂质乳剂：SMOF，主要由30%大豆油、30%MCT、25%橄榄油、15%鱼油混合物，含有α-生育酚，由于其ω-3(例如EPA、DHA)脂肪酸含量，ω-6：ω-3的比例约在2.5:1，在当前文献中被认为是最优的[38-39]。同时由于其较高的维生素E含量，赋予其良好的抗氧化作用，维生素E与肝功能、免疫系统保护以及良好的临床结局有关[40-41]。SMOF的临床使用安全有效，患者耐受性良好,且能够有力地调节体内脂肪酸以及增强手术患者的免疫力，与使用LCT相比，缩短了患者的住院时间[42-44]。Ming-Hsun Wu, MD所进行的临床研究证实，在成年人胃肠外科手术中，输注SMOF是安全的，耐受性良好，同时与MCT/LCT相比(在欧洲以及亚洲广泛使用的脂质乳剂)，还具有较好地降低甘油三脂浓度的益处，提示SMOF在体内能够更快的代谢，且并不会引起脂质过氧化，但在两者的临床结局以及炎症反应方面，并没有太大的差异[45]。已知肠外营养脂质可能与肝脏疾病有关，原因未知，但可能是多因素的。Swen N教授将SMOF和橄榄油加大豆油的脂肪乳液的临床随机对照试验显示，应用SMOF的肠外营养对于肝功能没有影响，而橄榄油加大豆油组肝功能降低，表明了SMOF良好的肝功能保护作用[37]。然而与当前广泛使用的MCT/LCT相比，有证明其临床益处的证据较少，围手术期使用SMOF对比MCT/LCT具有更好的抗炎与抗氧化作用也是值得怀疑的。对于这种新型的脂质乳剂，还需要更多的临床与基础研究来探索其功能与益处。同时在MOJ患者中的应用也较少，其抗氧化、保护肝功能、降低血脂等功能或许具有很好的应用前景。

4　小结与展望

恶性梗阻性黄疸(MOJ)患者常合并有营养不良，使得营养支持在MOJ患者中十分重要。其中脂肪乳剂为营养不良患者重要的能量来源，可为人体提供许多必需脂肪酸，缺乏脂肪酸也会有许多临床症状。然而MOJ患者因肝功能不良，存在不同程度的物质代谢障碍，能量的输注能否完全代谢以及肝功能达到什么样的标准可进行脂肪乳的输注还需要进一步的探索。

理想的静脉内脂肪乳剂可以纠正人体内必须的脂肪酸缺乏，提供能量并促进生长发育，同时不引起并发症。然而这种理想的静脉脂质乳液目前尚未开发[46]。现阶段对于LCT的研究提示其不适用于MOJ患者，而MCT/LCT是安全可用的，但其效果并不如FO、STG以及SMOF，对于这几种新型脂肪乳剂，还需要更多地研究探索其功能及益处，同时对于不同程度的MOJ患者是否一直安全有效，也需要相关的基础与临床研究证实。