激素敏感转移性前列腺癌的临床预后因素研究

郑保良　孙国庆

前列腺癌主要死亡因素为远处转移，国内目前第一次确诊的前列腺癌中，60%以上属于转移性前列腺癌[1]。晚期前列腺癌以内分泌治疗为主，大部分患者起初对去势或联合雄激素阻断治疗有效，但是经过一段时间后，绝大多数患者均会最终发展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cance，CRPC)[2]。一旦进入这个阶段，患者预后往往不佳，且临床上还未发现有效的治疗方法，中位生存时间较短[3]。因此，怎样才能迅速发现哪些患者容易进展为CRPC，并尽早开始内分泌等相关治疗，从而使患者生存率得到提高显得至关重要。

1　资料与方法

1.1　临床资料

选取2008年3月至2012年3月我院泌尿外科收治的72例激素敏感转移性前列腺癌患者，经临床表现、实验室检查及病理诊断确诊。72例患者年龄55～87 岁，中位年龄75 岁，70岁及以下患者26例，70岁以上患者46例；基线血清PSA值在65 μg/L及以下患者34例，65 μg/L以上患者38例，平均(68.25±5.37) μg/L；血色素值72～165 g/L，50例患者血色素值在130 g/L及以下，22例患者血色素值在130 g/L以上，平均(125.41±11.23) μg/L；碱性磷酸酶在150 IU/L及以下的患者50例，150 IU/L以上的患者22例，平均(197.83±13.58) IU/L。有15例(20.83%)Gleason评分在6分及以下，有36例(50.00%)Gleason评分为7分，有21例(29.17%)Gleason评分在8分及以上。72例患者均存在骨转移，其中6例患者同时存在内脏转移，19例患者同时存在四肢骨转移。我院伦理委员会批准本组研究的实施，所有患者及其家属都了解本次研究的目的及方法，知情同意书已由患者签字。

纳入标准：通过病理诊断证实为前列腺癌原发病变，并有非常确切的Gleason评分；依据前列腺癌TNM临床分期标准[4]，确诊为晚期转移性前列腺癌；基线血清PSA、血色素(HGB)、碱性磷酸酶(ALP)均有测定；体内血清睾酮水平在内分泌治疗过程中一直保持在1.7 nmol/L以下，即去势水平；血清PSA、HGB和ALP水平每3～6个月测定一次，当发现PSA不间断升高或有骨痛症状时，每月测定血清PSA、HGB和ALP水平1次；同时实施的检查还包括胸部X线、腹部B超以及骨扫描等。

排除标准：属于局限性前列腺癌患者；属于局部晚期前列腺癌；CRPC患者。CRPC诊断标准：同时具备：血清睾酮达到50 ng/dl以下或1.7 nmol/L以下，即去势水平；每隔1周，PSA连续升高3次，升高部分超过基础值50%；抗雄激素撤退治疗，氟他胺撤退时间多于4周，比卡鲁胺撤退时间多于6周；PSA水平在二线内分泌治疗期间升高。

1.2　统计学处理

2　结果

2.1　对比各种划分条件下患者进展为CRPC的差异

72例患者均进行长短不等的随访观察，末次随访时间为2017年2月29日，随访时间为8个月～5年，平均随访时间(2.73±0.64) 年。最后一次随访调查发现，25例患者进展为CRPC，剩下的47例患者仍给予内分泌治疗。Gleason评分≥8分、PSA>65 μg/L、碱性磷酸酶>150 IU/L、四肢骨转移及内脏转移的患者进展为CRPC的可能性更大。见表1。患者中位无进展生存时间35个月，1、2、3年无进展生存率分别为83.33%、56.94%、41.67%。

表1　不同临床病理特征条件下进展为CRPC的差异

2.2　激素敏感转移性前列腺癌预后的单因素分析

单因素分析显示，激素敏感转移性前列腺癌进展为CRPC的独立预后因素包括基线血清PSA值、血色素、碱性磷酸酶、Gleason评分、内脏转移以及四肢骨转移，见表2。

表2　激素敏感转移性前列腺癌预后的单因素分析

2.3　激素敏感转移性前列腺癌预后的多因素分析

将单因素分析后显示不相关的因素去除，再进行多因素分析，结果发现，激素敏感转移性前列腺癌进展为CRPC的独立预后因素包括基线血清PSA值、碱性磷酸酶、Gleason评分、内脏转移以及四肢骨转移，见表3。

3　讨论

前列腺癌是国内外最常见的恶性肿瘤之一，流行病学调查发现，前列腺癌地区差异较为显著，欧美为高发国家[5]。虽然中国与欧美国家相比属于低发国家，但近几年的发病率也明显升高。每位激素敏感转移性前列腺癌患者的预后效果并不是基本相同的，根据每个人发展为CRPC时间的不同而不同[6]。本组借鉴已有的研究资料[7]，并根据国内实际情况，回顾性分析我院72例激素敏感转移性前列腺癌患者的临床资料(均接受了内分泌治疗)，以便进一步明确激素敏感转移性前列腺癌进展为CRPC的预测因子。

表3　激素敏感转移性前列腺癌预后的多因素分析

目前临床上最常用的前列腺癌组织学分级法当属Gleason评分系统，这套系统可预测前列腺癌的生物学行为，已被相当多的研究定为颇具价值的预后指标[8]。从Gleason评分方面分析，本组将72例患者分为评分7分及以下组和评分8分及以上组，21例Gleason评分8分及以上患者中，有15例(71.43%)患者进展为CRPC，患者中位无进展生存期21个月；51例Gleason评分7分及以下患者中，有10例(19.61%)患者进展为CRPC，患者中位无进展生存期42个月。单因素和多因素分析也说明，激素敏感转移性前列腺癌进展为CRPC的独立预后因素中，Gleason评分属于其中一项。因此可以认为，激素敏感所维持的时间可以由前列腺癌细胞的分化程度决定[9]。

PSA反映前列腺癌的肿瘤负荷量，其在前列腺癌诊断、随访及预后中具有至关重要的地位[10]。本组中，34例基线血清PSA值在65 μg/L及以下患者中无1例进展为CRPC；38例基线血清PSA值在65 μg/L以上患者中，有25例(65.79%)进展为CRPC。血清PSA值在65 μg/L及以下患者的中位无进展生存时间相对于血清PSA值在65 μg/L以上患者的中位无进展生存时间较长[11]。单因素和多因素分析也说明，激素敏感转移性前列腺癌进展为CRPC的独立预后因素中，血清PSA值65 μg/L以上属于其中一项。因此可以认为，肿瘤负荷量越大，前列腺癌患者越容易发生激素抵抗[12]。

碱性磷酸酶属于一种和骨代谢相关的生化标记物，它在一定程度上可以反映骨转移的严重程度以及前列腺癌的预后[13]。本组中，22例碱性磷酸酶在150 IU/L以上的患者中，18例(81.82%)患者进展为CRPC；50例碱性磷酸酶在150 IU/L及以下的患者中，有7例(14.00%)患者进展为CRPC。从单因素和多因素分析来看，激素敏感转移性前列腺癌进展为CRPC的独立预后因素中，ALP属于其中一项。

对于前列腺癌患者来说，中轴骨是最常见的转移部位，脊柱和骨盆也包括在其中，而转移到四肢骨及内脏的却不常见[14]。但如果一旦转移到四肢骨或内脏，预后通常不佳。本组中，19例患者存在四肢骨转移，其中就有17例进展为CRPC；53例无四肢骨转移的患者中，8例进展为CRPC。6例存在内脏转移的患者均进展为CRPC；66例无内脏转移患者中，19例进展为CRPC。根据Cox回归分析，四肢骨转移和内脏转移也属于激素敏感转移性前列腺癌进展为CRPC的独立预后因素。因此可以认为，对于临床分期相同的患者，预后不能统一评价，要根据四肢骨及内脏转移情况区分开来[15]。

综上所述，基线血清PSA值、碱性磷酸酶、Gleason评分、内脏转移、四肢骨转移是激素敏感转移性前列腺癌进展为去势抵抗性前列腺癌的独立预后因素。