紫杉醇靶向化疗对小细胞肺癌的临床治疗价值和安全性

贾　利　贾　霖　韩建军　王　允　高　飞　陈　宓　何　君

小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)约占肺癌的20%[1-3]，对放化疗敏感，所以初治疗时有较高的缓解率，但也伴随着高继发耐药性，复发率高，治疗时不得不进行全身化疗。近年来靶向治疗成为1种新兴手段，在小细胞肺癌的治疗上也取得了突破性的进展，特别是在干扰蛋白药紫杉醇的作用下产生了较好的疗效[4]。紫杉醇靶向药物在注入人体内，该药物迅速分解成为比其原始药物分子较小的白蛋白-紫杉醇聚合物，从而与位于血管内皮上的白蛋白受体GP60相结合，再通过细胞膜内陷以胞吞的转运方式白蛋白-紫杉醇分子排出血管并聚集在癌症细胞周围，识别癌症细胞特异性分泌的SPARC白蛋白受体结合，从而将紫杉醇药物进入肿瘤细胞组织[5]。故本研究对比紫杉醇靶向药物和传统放疗药物的临床疗效和治疗后反应，现报告如下。

1　资料与方法

1.1　临床资料

选取2015年6月至2016年6月我院收治的且经过临床病理证实且需要接受治疗的78例小细胞肺癌患者，年龄46～68岁，平均年龄(53±3.4)岁，根据TNM临床分期[3]：23例ⅡA期，12例ⅡB期，18例ⅢA期，25例ⅢB期；病理类型：52例小细胞肺癌，12例小细胞癌与鳞癌混合，14例小细胞癌与腺癌混合。观察组39例患者年龄均值为(52±4.2)岁，12例ⅡA期、6例ⅡB期、9例ⅢA期、12例ⅢB期；病理类型：26例小细胞肺癌，6例小细胞癌与鳞癌混合，7例小细胞癌与腺癌混合。对照组39例患者年龄均值为(55±3.6)岁，11例ⅡA期、6例ⅡB期、9例ⅢA期、13例ⅢB期；病理类型：26例小细胞肺癌，6例小细胞癌与鳞癌混合，7例小细胞癌与腺癌混合。2组患者在数据比较上，差异不具有统计学意义，具有可比性。该研究已征得我院伦理协会同意，患者及家属知情同意并签字。

1.1.1纳入标准经病理检查确诊小细胞肺癌；患者经评分均有化疗指征；kps评分≥70分，病理分期ⅡA～ⅢB期；有可测量和可评估病灶；同意随机抽签决定并且按照标准方案治疗的患者。

1.1.2排除标准仅有不可测量病灶；无自知力脑转移患者；具有肝，肾脏功能异常的患者；患有第二原发恶性肿瘤并且未愈合患者；不具备依从性的患者；有严重并发症的患者；存在化疗和紫杉醇禁忌证的患者。

1.2　研究方法

根据SPSS随机分组法将78例患者分为2组：紫杉醇靶向化疗组(观察组，39例)和PE化疗组(对照组，39例)，各治疗3周。2组患者治疗前后均接受胸部X线检查和NSE、CA125检测，并观察分析对比各组数据。

1.3　治疗方法

对照组治疗上予cisplatin：75 mg/m2d1+Etoposide：120 mg/m2d1、2、3，3周为1个疗程，共治疗4疗程[4]。

观察组治疗上予注射用紫杉醇白蛋白结合型：260 mg/m2，d1、d7、d13、d20，静脉滴注30 min[5]。

1.4　观察指标

依WHO的实体肿瘤客观疗效标准评价西医疗效，对比分析2组的影像学报告、NSE值，判断肿瘤缓解程度并得出病灶大小、边界、肿瘤周围是否出现浸润及淋巴结转移和远处转移；观察2组患者的生活质量QOL评分及治疗后不良反应。

1.5　评价标准

参照WHO西医疗效评价标准[6]：以X片观测肿瘤大小，CR+PR作为有效。完全缓解(CR)：肿瘤彻底消失且维持时时间≥28天；部分缓解(PR)：肿瘤体积明显缩小，且缩小程度≥1/2，维持时间≥28天；稳定(SD)：肿瘤体积缩小，但缩小程度<1/2，且维持时间<28天；无变化(NC)；进展(PD)：肿瘤体积增加，且增加程度>1/4，或者出现新病灶。NSE值：经过治疗前后对比NSE值，标准为同一平面取3次，求平均值，计数资料用%表示。

QOL评分参照我国卫生部拟定的标准[7]：60为满分，具体评定如下：(1)良好：51～60分，(2)较好：41～50分，(3)一般：31～40分，(4)差：21～30分，(5)极差：20分以下。

1.6　统计学方法

2　结果

2.1　2组患者西医疗效

观察组39例，CR 13例(33.3%)，PR 12例(30.8%)，NC 2例(5.1%)，SD 7例(17.9%)，PD 5(12.9%)，总有效率为64.1%。对照组39例，CR 10例(25.6%)，PR 11例(28.2%)，NC 6例(15.4%)，SD 8例(20.5%)，PD 4例(10.3%) 总有效率为53.8%。观察组西医疗效优于对照组，但差异不具有统计学意义(χ2=0.848,P=0.357)。

2.2　2组患者血液NSE浓度比较

观察组、对照组治疗前后NSE值比较，均有降低，且治疗后观察组NSE值低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.3　治疗后2组患者生活质量评定

观察组生活质量良好率为79.5%，明显高于对照组的56.4%，差异经统计学分析有统计学意义(χ2=4.768,P=0.029)(表2)。

2.4　不良反应比较

观察组患者出现骨髓抑制、神经毒性、肝毒性和消化道等不良反应的概率分别为5.1%、2.6%、7.7%、0.0%，对照组分别为20.5%、17.9%、25.6%、7.7%，观察组均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组总不良反应率低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表1　2组患者治疗前后NSE平均值

表2　QOL评分良好率比较(例，%)

表3　2组不良反应比较(例，%)

3　讨论

近年来，肺癌的发病率不断攀升，其中小细胞肺癌占总肺癌的10%～20%[8-9]。小细胞肺癌发病快，病程短，转移快，手术切除机会少，但对化疗和放疗敏感，却又容易复发，所以选择良好的治疗方案和药物进行早期治疗是最为理想的治疗方式，可以为患者提高5年左右的生存率。病理组织学上SCLC可分为[9-11]：小细胞肺癌(包括以往的燕麦细胞癌)，混合性癌(即小细胞癌与鳞或腺癌的混合型)。随着临床科研人员的不断研究，靶向治疗成为了治疗恶性肿瘤的手段，也成了治疗肺癌更具有安全性和高疗效双重标准的治疗手段之一[12]。靶向治疗的药物设计是在分子细胞水平的基础上，通过标准化的生物标志物识别肿瘤内的某一蛋白受体或者基因片段，在不涉及肿瘤周围组织的情况下，与致癌位点发生特异性结合而致使肿瘤细胞特异性死亡的新兴治疗手段，具有副作用小，细胞毒性低，高干扰作用，开创了肿瘤治疗的新领域。紫杉醇是1971年从短叶红杉树的树皮中分离得到的天然抗癌药，是唯一一种通过促进极为稳定的微管聚集并阻止微管正常的生理性解聚从而导致癌细胞死亡并抑制其组织再生的药物[13]。然而由于紫杉醇几乎不溶于水的特点使得紫杉醇药物的开发变得困难重重。但近年来高速发展的纳米技术和现代制剂技术发展药物纳米化不仅仅解决了紫杉醇几乎不溶于水难以制成制剂的困难，更解决了紫杉醇药物随着药量增加毒性增强的特点[14]。通过采用开环聚合法则合成壳聚糖-聚乳酸共聚物，再运用纳米沉淀法制备包载紫杉醇药物的纳米颗粒，壳聚糖优良的包容性，为紫杉醇提供了载体(包封率和载药量几乎接近100%)，其高降解能力使得其进入人体后迅速降解，因为纳米粒具有缓释和控释靶向等特性，主要存在于肝，脾，肺，淋巴和少量脊髓中，使得药物的不良反应降到了最低，又提升了药物吸收的能力，提高了药物的稳定性和生物利用度。另外，纳米颗粒体积较小，能有效防止被人体网状内皮系统巨噬细胞吞噬，小于500 nm的纳米颗粒更是可以在位于胃肠道内具有淋巴结构的上皮小囊内蓄积，并以完整结构通过淋巴集中的M细胞将药物释放到体循环内。紫杉醇靶向药物在进入人体内后自动识别肿瘤特异性分泌的SPARC白蛋白受体(SPARC受体为各种侵袭性癌症中上调的细胞机制蛋白)，从而聚集在细胞肿瘤周围达到更高的肿瘤细胞内浓度(比非靶向紫杉醇药物约增高33%)，更高的肿瘤组织分布[15]。正因为这些特点，紫杉醇靶向药物的毒性降低，在临床使用时计量时也可适当增加，相比非靶向性的紫杉醇制剂或者放化疗方案，其便捷性也独树一帜：在30 min内便可以完成输液，无需特殊的输液装置，为患者减轻了经济负担，在输液前无需抗过敏的预处理。在上述试验中可得知，观察组和对照组的肿瘤在不同程度上得到缓解，缓解率观察组高于对照组，NSE观察组均值低于对照组，生活质量评分良好率观察组明显高于对照组，且治疗后不良反应率观察组低于对照组，差异具有统计学意义。这也进一步证实了，紫杉醇靶向化疗应用于治疗小细胞肺癌的临床实用价值和安全性。

综上所述，紫杉醇靶向化疗在治疗小细胞肺癌时有着独特的优势，具有高疗效，低药物毒性，保证了治疗后患者的生存质量，也提供了快捷便利的治疗方式，值得推广。