术前同期放化疗/术前放疗对T3、T4期及淋巴结阳性直肠癌患者的疗效研究

刘恩强　陈　果　瞿家权　许美凤　冉玉平　罗小平

直肠癌是指位于齿状线至乙状结肠、直肠交界处之间的癌[1]。是胃肠道中最常见的恶性肿瘤之一。其发病率居全球恶性肿瘤第三位，近年来，我国直肠癌发病率逐年上升。直肠癌早期临床病症主要为腹部不适和腹部疼痛，随着病情的发展，患者会出现贫血、身体消瘦等症状[2]。直肠癌早期症状不明显，多数患者确诊时即为晚期，这类患者5年的生存率不足10%。直肠癌多发于45岁以上的人群，男性患病率略高于女性。目前对直肠癌的治疗以根治性手术治疗为主，但因肿瘤深入盆腔，解剖关系复杂，影响根治性手术的实施，术后复发率较高。中下段直肠癌与肛管括约肌接近，手术时很难保留肛门及其功能是手术的一大难题[3]。卫生部2010年版的结直肠癌诊疗规范中对临床诊断为Ⅱ、Ⅲ期直肠癌，推荐行新辅助放疗或新辅助放化疗。目前认为局部分期较晚的中低位直肠癌，术前同步放化疗后再手术比先手术再放疗的生存期更长。术前同期放化疗/术前放疗相比术后同期放化疗可以提高手术切口的阴性率，减少局部复发率，并且术前放化疗可以有效降低肿瘤分期，降低手术的难度[4]。此次研究回顾分析在本院接受前同期放化疗/术前放疗治疗的患者资料，探讨在T3、T4期及淋巴结阳性直肠癌患者治疗中的价值。

1　资料与方法

1.1　一般资料

选取2010年1月至2012年1月在本院治疗的T3、T4期及淋巴结阳性直肠癌226例，男性121例，女性105例，中位年龄51岁，年龄21～79岁。根据TNM分期标准，T3期164例，T4期62例，N1期143例，N2期83例。接受术前同期放化疗患者119例，采用术前放疗治疗患者107例。

1.2　纳入标准

①病理学确诊为直肠癌；②肿瘤浸润程度为T3、T4期，淋巴结阳性；③Karnofsky评分≥70分，PS评分≤2分；④未接受过放化疗治疗。

1.3　方法

放疗：放疗靶区为整个直肠及系膜、髂内淋巴结、部分闭孔淋巴结、骶前。采用盆腔前、后二野对穿照射，放射剂量为40～45 gy(4 000～4 500 rad)[5]。

化疗：采用FOLFOX6方案进行化疗，具体用药为奥沙利铂100 mg/m2，iv·gtt(2 h)d1、亚叶酸钙400 mg/m2iv·gtt (2 h)d1、氟尿嘧啶400 mg/m2iv·d1、氟尿嘧啶2 400～3 000 mg/m2，iv·gtt(连续46 h)d1，每2周重复1次，共化疗12次[6]。

不良反应参照WHO化疗方案急性及亚急性毒性分级标准，肿瘤分期参考国际通用的TNM分期法，淋巴结转移、肿瘤大小以CT、肛门指诊、肠镜检查为准[7]。

1.4　随访

通过电话、家访方式对患者进行预后随访，随访每3个月进行一次，从患者治疗时起算，至患者死亡或最后一次随访结束。

1.5　统计学方法

应用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析，计量资料描述均数、标准差，计数资料描述频数、百分数。采用Kaplan-Meier描述生存分析资料，组间比较采用log-rank检测，P<0.05时差异具有统计学意义。

2　结果

2.1　一般资料

226例中，男性121例，女性105例；年龄≥45岁184例，<45岁42例；低分化腺瘤32例，中分化腺瘤164例，高分化腺瘤30例；术前同期放化疗/术前放疗与手术间隔时间平均为(52.1±32.8)天，119例患者采用术前同期放化疗，107例患者术前单纯放疗。直肠指检显示肿瘤距肛缘≥7 cm 98例，肿瘤距肛缘<7 cm的128例。

2.2　患者保肛率、降期情况

患者在术前同期放化疗/术前放疗辅助治疗后，152例患者采取了保肛手术，其余74例患者进行了经腹会阴联合切除手术，腹部作永久性结肠造口，保肛手术率为67.3%；143例治疗后TNM降期，降期率达63.3%；患者中仅有5例切口呈阳性，详见表1。

表1　TNM降期情况(例，%)

2.3　不良反应

157例患者发生血液学Ⅰ级不良反应，67例患者发生血液学Ⅱ级不良反应，Ⅲ级不良反应仅有3例，经过治疗症状均有所好转，见表2。

表2　患者不良反应(例，%)

2.4　总生存情况

截止2015年1月，200例患者获得3年的随访，26例患者死亡；截止2017年1月，155例患者获得5年的随访，71例患者死亡。226例患者3年、5年总生存率分别为88.3%和68.5%，见图1。

图1　总生存曲线

2.5　无进展生存期情况

119例患者采用术前同期放化疗治疗，其中位无进展生存期(PFS)为52个月，107例术前放疗的患者中位无进展生存期为34个月，术前同期放化疗患者的中位PFS优于术前放疗的患者，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.6　局部复发率、转移率

通过随访，患者3年、5年局部复发率分别为8.6%和13.7%，3年、5年转移率分别为32.8%和43.9%。术前同期放化疗与术前放疗患者总局部复发率比较差异无统计学意义(P=0.5376>0.05)；术前同期放化疗与术前放疗患者总转移率比较差异无统计学意义(P=0.6848>0.05)。

3　讨论

直肠癌是威胁人类生命的恶性肿瘤之一，我国的发病率约为25/10万，死亡率约为14/10万。随着社会的发展，饮食习惯的改变及现代生活压力的增大，直肠癌的患病率在逐年提升。根治性手术是最有效的治疗方法，但根治性手术切除的范围包括直肠肛管周围组织和肛提肌，故无法保留肛括约肌，影响手术的保肛率[8-10]。研究表明单纯采取手术治疗的患者5年的生产率不足50%，局部复发率、转移率均高达60%。目前，术前同期放化疗已经成为T3、T4期直肠癌的标准治疗方案。研究表明，术前放疗可以提高患者的生存率，降低患者局部复发率，有利于肿瘤TNM降期，降低手术治疗的难度。但单纯的放疗会引发淋巴结远处转移，术前放化疗可以降低肿瘤淋巴结远处转移的几率[11]。美国放射治疗肿瘤学协作组(RTOG)的Ⅱ期临床研究(RTOG 0012)的长期随访表明，经过术前同期放化疗/术前放疗的患者pCR显著提高，生存率较单纯手术治疗高[12]。

此次研究表明，术前同期放化疗/术前放疗可以降低肿瘤TNM分期，降期率达63.3%。Chan等[13]曾做过研究，362例T3、T4期直肠癌患者在术前进行辅助放化疗治疗后，降期率达到了68%；Rich等[14]在研究中把452例T3、T4期直肠癌患者分为术前同期放化疗/术前放疗组和单纯手术组，通过分析，术前同期放化疗/术前放疗患者的降期率达64%，TNM降期提高患者的生存率。在Rich研究中，肿瘤分期降至T0、T1，N分期降至N0、N1的患者相比T3、T4及N2、N3患者生存率有明显提升(98% VS 68%)[15]。在本次研究中，术前同期放化疗/术前放疗患者的降期率达63.3%，3年、5年的总生存率达到88.3%和68.5%，保肛率达67.3%，与Rich、Chan的研究结果基本一致；术前同期放化疗/术前放疗可以降低患者的不良反应，在研究中，99.1%的患者毒性反应为Ⅰ级、Ⅱ级，仅有2例患者为Ⅲ不良反应，证明大多数患者可以忍受术前同期放化疗/术前放疗的毒副作用；术前同期放化疗/术前放疗还可明显降低手术切口阴性率，减少吻合口瘘并发症的出现几率。

综上所述，术前同期放化疗/术前放疗可以提高患者的总生存率、保肛手术率，降低局部复发率和转移率，降低肿瘤TNM分期。放化疗/放疗毒副作用小，多为Ⅰ级、Ⅱ级毒性反应，绝大多数患者可以耐受。