肺癌患者血清学细胞生长因子与其病理特征相关性分析

贺新爱

肺癌按照组织病理学分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。肺癌的发病机制以及发病具体原因尚不完全明确，研究表明吸烟时间越长及吸烟量越大，肺癌发病率就显著升高[1]。近年来由于生活环境的污染、辐射因子存在、生活习惯的改变以及人体基因的突变等因素都导致肺癌发病率比过去大大增加。数据表明肺癌在我国发病率每年呈12%的速度递增，现在已经成为人类恶性肿瘤的第一大杀手。临床数据显示肺癌患者初次确诊时已经是中期或晚期，尽管采取各种手术、放疗、化疗等5年的生存率依旧只有15%，肺癌病死患者多源于复发、转移[2]。目前神经元特异性烯醇化酶、癌胚抗原、细胞角蛋白19片段抗原等已经被验证成为诊断肺癌不同病理类型的常用诊断指标。但临床早诊断、早治疗水准依然很难达到，因此寻找诊断肺癌更为敏感的指标以及其他更为实用的检测方法更为重要。研究显示碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9) ,基质金属蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)可参与很多种恶性细胞的细胞分化、生存、凋亡、转移等过程[3]。目前关于这3种指标研究者多关注其在肺癌患者中的蛋白及基因表达，关于通过血清检测其中含量指标这一简单，易操作，费用低的技术研究甚少，因此本研究就通过检测肺癌患者和健康人血清中bFGF、MMP-9、TIMP-1指标探究3个指标血清检测对于临床早期诊断肺癌的意义及其与病理特征的相关性。

1　材料与方法

1.1　研究对象

选取2012年1月至2016年12月在本院首次确诊符合入组标准不符合排除标准的287例肺癌患者作为试验组，男性149例，女性138例，年龄37～79岁，平均年龄(56.37±7.32)岁；同时选取在本院体检的健康人287例作为对照组，男性137例，女性150例，年龄36～79岁，平均年龄(52.74±7.93)岁；试验组与对照组的一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2　入选及排除标准

入选标准：①经组织病理学确诊为肺癌；②采集样本时均未接受针对肺癌的任何治疗(手术、放化疗及靶向治疗等)；③充分知情并签署知情同意书。

排除标准：①采集样本时已经接受过任何针对性治疗；②伴随哮喘、肺间质纤维化、肺心病及慢性阻塞性肺部疾病；③合并有糖尿病、高血压等慢性病史，确诊的结缔组织疾病患者。

1.3　采集标本与检测

早上空腹抽取试验组患者外周静脉血5 ml置干燥无菌玻璃管中(未加抗凝剂)，室温静置0.5 h后，在2000 r/min离心10 min后用无菌吸管将上层清液转移至2.0 ml的EP无菌管中，密封放置在-80°温度下准备下一步检测。对照组采集样本同上。应用酶联免疫吸附法检测血清中碱性成纤维细胞生长因子、基质金属蛋白酶-9，基质金属蛋白酶抑制因子-1含量[4]。

1.4　统计学分析

对实验产生的数据应用SPSS 23.0软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采t检验，三者指标相关性采用Pearson相关检验，P<0.05差异有统计学意义。

2　结果

2.1　两组bFGF、MMP-9、TIMP-1指标对比

试验组的血清bFGF、TIMP-1指标水平显著高于对照组，bFGF、MMP-9、TIMP-1组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，说明3个指标血清含量肺癌患者均高于健康人，见表1。

表1　两组bFGF、MMP-9、TIMP-1指标比较

2.2　试验组bFGF、MMP-9、TIMP-1指标与病理特征关系

结果显示：肺癌患者病理细胞分化程度、肿瘤大小、临床分期、淋巴结以及远处转移程度与bFGF、MMP-9、TIMP-1 3个血清指标显著相关(P<0.05)，癌细胞分化程度越低、肿瘤直径越大、临床分期越高、淋巴结以及远处转移程度越高，血清中bFGF、MMP-9、TIMP-1 3个指标含量越高，见表2。

2.3　bFGF、MMP-9、TIMP-1三指标相关性

肺癌患者血清中bFGF、MMP-9、TIMP-1 3种指标水平经Pearson相关性检验，结果显示bFGF和MMP-9具有显著相关关系(r=0.814,P=0.005)、TIMP-1和MMP-9具有显著相关关系(r=0.773,P=0.O07)，bFGF、TIMP-1相关性差(r=0.137，P=0.012)。

3　讨论

近年来我国肺癌的发生率与死亡率逐年增高，已经成为恶心肿瘤中第一大杀手。肺癌的发病机理原因尚不清楚，但是相关研究显示长期大量吸烟及不良的饮食习性、环境污染及基因突变等是肺癌高发的重要因素[5-6]。肺癌治疗方法有手术、放疗、化疗等，但患者5年生存率很低，大多数患者因为疾病复发、转移死亡[7-8]。目前肺癌确诊时一般都为中晚期，中晚期与早期肺癌临床检测指标并无显著差异。诊断肺癌有影像学、支气管内镜、细胞组织学以及特异性肿瘤标志物指标检测，临床上常用的肺癌诊断金标准是细胞组织学检查，但并不是所有患者都能取得病理学或者组织学检测结果。现在临床常见的血清肿瘤标记物神经元特异性烯醇化酶已经被证实为检测小细胞肺癌最敏感、特异的标志物[9]。但是肺癌要想做到临床早诊断、早治疗以及合理的预后依然困难重重，因此寻找出能早期诊断肺癌的特异性标志物以及简单方便的检查技术很必要。近年来有研究显示bFGF、MMP-9、TIMP-13个指标在很多癌种癌细胞中广泛存在[10]，故本研究就通过检测肺癌患者和健康人血清中bFGF、MMP-9、TIMP-1指标，通过数据统计分析探究3个指标对于肺癌早期诊断意义及其与病理特征之间的关系。

表2　bFGF、MMP-9、TIMP-1指标与其病理特征的关系

通过采集肺癌患者与健康人血清bFGF、MMP-9、TIMP-1指标，并对产生的数据进行统计分析得出癌细胞分化程度越低、肿瘤直径越大、临床分期越高、淋巴结以及远处转移程度越高，血清中bFGF、MMP-9、TIMP-1含量越高，表明bFGF、MMP-9、TIMP-1共同参与癌细胞的生长、侵袭、转移等过程，表明这三者可以作为肺癌诊断的肿瘤标志物，为肺癌的早期诊断治疗和预后提供指导。碱性成纤维细胞生长因子有很多功能，正常生理情况下参与细胞的生长过程，促进血管新生等，但是有研究显示其与癌细胞的分裂、生长、凋亡以及迁移，血管的过度新生密切相关[11-12]，在癌细胞快速增值、迁移过程中FGFs-FGFRs信号通路异常过度活化,其参与肿瘤发展的机制为:bFGF可以刺激血管内皮细胞，诱导血管过度生成，加剧癌细胞的扩散和转移，可以预测肺癌患者的预后。MMP-9也是1种多功能细胞因子，参与机体正常性与病理性活动。细胞外基膜的降解是细胞癌化、转移的关键因素，而MMP-9是参与细胞外基膜和血管基底膜降解的重要酶之一，因此MMP-9的大量表达造成细胞外基膜以及血管基底膜降解,伴随着癌细胞的发生、增殖与侵袭转移[13-14]。TIMP-1是1种低分子量的糖蛋白，相关研究显示具有加剧癌细胞生长，增殖，抗癌细胞凋亡的作用[15]。

综上所述，bFGF、MMP-9、TIMP-1不仅具有正常的生理作用，但是在癌细胞的发生、侵袭迁移等过程中也发挥病理性作用，可以作为早期肺癌临床诊断的检测指标，为肺癌患者的早期诊断治疗及预后提供科学指导。