基于国际疾病分类(ICD-10)的四川省先天性病残儿疾病顺位及趋势分析

赵　君　张宏光　田爱平　代巧云　杨　莉　张　序,4　杨雪莹　马　旭,4*

1.国家卫生计生委科学技术研究所，国家人类遗传资源中心(北京，100081)；2.成都中医药大学四川省人口和计划生育科学研究所；3.四川省卫生和计划生育委员会；4.北京协和医学院研究生院

病残儿医学鉴定与再生育审批是具有中国特色计划生育系统工程的重要组成部分，对于预防出生缺陷，最大限度地减少先天性疾病患儿的出生具有重要意义，是我国落实计划生育政策，提高出生人口素质的有力保障[1]。病残儿致残原因主要有先天性疾病(包括遗传性和非遗传性疾病)，后天或不明原因疾病，意外伤害(损伤、中毒和外因)三类。有文献报道，一孩为先天性疾病的病残儿，其父母是不良遗传基因较为集中的群体，再生育时会有同样甚至更高的病残风险[2]，因此由先天性疾病导致的病残儿是医学鉴定及再生育审批的重点人群。本研究基于标准化的国际疾病分类(ICD-10)编码体系，对四川省2004年—2015年先天性病残儿的医学鉴定资料进行疾病顺位及趋势分析，以利于发现病残儿先天性疾病的主要病种和变化趋势，为预防和降低出生缺陷及儿童先天性疾病的发生率和致残率，探讨有效的重点防治策略提供科学依据。

1 资料和方法

1.1 资料来源

本研究以2004年—2015年四川省20个市(州)(甘孜藏族自治州除外)完成地市级医学鉴定流程，《病残儿医学鉴定申请表》中的地市级医学鉴定结果及再生育审批结论填写完整，且至少有一个鉴定诊断满足“先天性疾病”的病残儿为研究对象。研究资料来源于国家卫生计生委科学技术研究所研发的病残儿医学鉴定信息管理与决策分析系统[1](以下简称“病残儿系统”)，主要包括病残儿基本人口学特征、病史及症状体征、鉴定诊断、鉴定审批信息以及鉴定结论和关键临床诊断资料。质量控制见已经发表的相关研究论文[3]。

1.2 疾病分类和统计标准

本研究将“先天性疾病”的ICD-10编码[4]定义为以下3个部分：①“先天性畸形、变形和染色体异常”(Q00～Q99)；②“内分泌、营养和代谢疾病”中“代谢紊乱”部分(E70～E90)；③包含“先天性”或“遗传性”关键词的疾病对应的编码，以及某些明确属于先天性疾病(如地中海贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等)对应的编码。疾病归类和统计的基本原则见发表的文献[3,5]，疾病构成及顺位统计参照国际标准，按病种数分类统计。

1.3 统计分析

按照上述疾病分类标准在病残儿系统数据库中进行筛选，对筛选出的符合条件的数据导入SAS 9.2、R3.3.3统计软件，进行频数分布、分类汇总、χ2检验、Cochran-Armitage趋势检验等统计分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本人口学特征

四川省20个市(州)2004年—2015年共有18 897例先天性病残儿完成地市级医学鉴定，其中批准再生育的家庭为15 737个，平均鉴定审批率为83.3%。先天性病残儿鉴定时的年龄为(7.7±4.0)岁，其中0～4岁、5～9岁、10～14岁、≥15岁年龄组分别占24.0%、47.0%、22.4%和6.6%。男性11 192例(59.2%)，女性7700例(40.7%)，性别比为145.4，另有5例为两性畸形。根据家庭住址划分为城镇组和农村组，农村组先天性病残儿占77.5%(14 652例)，明显多于城镇组；全省12年先天性病残儿性别比农村为155.5，城镇为115.9，χ2检验结果表明，两者比较差异有统计学意义(χ2=70.24，P<0.001)。

2.2 先天性疾病总体顺位

将纳入研究的18 897例先天性病残儿对应的21 059个鉴定诊断按照ICD-10的三位数类目编码及其对应的标准疾病名称进行归类的顺位分析。结果显示，四川省2004年—2015年先天性病残儿鉴定诊断共有131种疾病。构成比在>1%的有22种疾病，共计包含15 446个鉴定诊断，占先天性疾病诊断总数的73.3%。见表1。

表1　四川省2004年—2015年病残儿先天性疾病构成比顺位情况(部分)

2.3 先天性疾病地区顺位

四川省2004年—2015年各市(州)先天性病残儿鉴定结果分析显示，除泸州市构成比居首位的先天性疾病为脑的其他先天性畸形外，其余19个市(州)均为心脏的其他先天性畸形或心间隔先天性畸形(即先天性心脏病)；睾丸未降在达州、巴中、成都、广安、广元、乐山、眉山、南充、内江、攀枝花、雅安、资阳市为构成比第2～5位先天性疾病，但不在绵阳市的前10位先天性疾病中；唐氏综合征在成都、德阳、乐山、眉山、遂宁、自贡、泸州、广安、广元、绵阳、内江市为构成比第4～6位先天性疾病，但不在雅安、资阳市的前10位先天性疾病中；肌肉骨骼的其他先天性变形，脑的其他先天性畸形，头、面、脊柱和胸的先天性肌肉骨骼变形等在各市(州)的先天性疾病构成中均占有较大比例。

2.4 先天性疾病年度顺位

四川省2004年—2015年各年度先天性疾病构成比顺位居前10位的分布情况见图1。全省12年间共有22种先天性疾病进入前10 位，其中≥4次进入前10位的有16种，其构成比年度变化情况见图2。先天性疾病顺位及构成比变化情况可总结为以下3个方面：①四川省2004年—2012年构成比居前3位先天性疾病顺位排列相对稳定，分别为心脏的其他先天性畸形、心间隔先天性畸形、脑的其他先天性畸形，而2013年—2015年唐氏综合征替代脑的其他先天性畸形，上升为第3位先天性疾病。②2004年—2008年唐氏综合征为第7～9位先天性疾病，2009年—2011年逐渐上升至第6，5，4位，2012年—2015年连续4年为第3位先天性疾病。经Cochran-Armitage趋势检验，结果有统计学差异(Z=6.57，P<0.001)，可以认为唐氏综合征在四川省病残儿先天性疾病中占比有逐年上升的趋势。此外，心间隔先天性畸形虽然在各年度一直位居前3位，但从构成比变化情况来看，也有逐年上升的趋势(Z=9.30，P<0.001)；而地中海贫血虽然只在2012年—2015年进入前10位，但从2004年的0.3%上升为2015年的3.4%(Z=10.98，P<0.001)。③肌肉骨骼的其他先天性变形2004年—2008年构成比居第4位先天性疾病，2009年—2011年逐渐下降至第5、6、8位，2012年—2014年均位于第9位，2015年已不在前10位先天性疾病中，Cochran-Armitage趋势检验有统计学差异(Z=-10.36，P<0.001)，可以认为肌肉骨骼的其他先天性变形在四川省病残儿先天性疾病构成中所占比例有逐年下降的趋势。综合顺位分布和构成比年度变化情况来看，脑的其他先天性畸形(Z=-7.09，P<0.001)、睾丸未降(Z=-6.19，P<0.001)也呈逐年下降趋势。

图1　四川省2004年—2015年各年度病残儿前10位先天性疾病顺位分布情况

图2　四川省2004年—2015年≥4次进入前10位的病残儿先天性疾病构成比变化情况

3 讨论

张思霖等[6]曾于1985年始在四川全省范围内(包括现在的四川省和重庆市)开展了为期5年的“四川省遗传病流行病学调查研究”，其中以0～14岁年龄组儿童为研究人群进行的遗传性疾病流行病学描述性研究，可视为迄今为止四川省儿童遗传性疾病患病本底情况最为全面和深入的一次调查研究[7]。近30年来，我国儿童先天性/遗传性疾病构成、顺位及趋势分析以病残儿为研究对象的研究，以小区域范围、小样本人群[8-12]居多；以医院、学校为研究现场的较大样本人群(调查人群≥10万)研究，又以单一病种[13-18]居多；大范围(覆盖全省)、综合性的先天性/遗传性疾病流行病学调查研究由于实施难度较大少有报道[19]。本研究虽然不足以弥补这方面的研究结果，但却是迄今为止在全省范围内，以先天性病残儿为研究对象、年份跨度较长、人群样本量最大的一项研究，这对于确定病残儿先天性疾病重点防治措施，提供病因学研究具有重要意义。此外，本研究通过自主研发的ICD-10自动匹配程序，将鉴定诊断转化为亚型、部位、严重程度等疾病特征信息明确的编码，极大地降低了疾病手工分类统计的工作量，有利于进行国际间类似研究的交流比较[5]，是将自然语言处理技术应用于疾病顺位及趋势分析研究的一次实践。

本研究基于标准化的ICD-10疾病名称自动归类流程，对四川省12年间完成地市级医学鉴定的18 897例先天性病残儿的资料进行疾病顺位及趋势分析后发现，先天性疾病共有131种，22种疾病占先天性疾病诊断总数的73.3%，分布较为集中。从总体顺位来看，前5位高发病种为先天性心脏病(包括心脏的其他先天性畸形、心间隔先天性畸形)，先天性脑畸形，唇腭裂(包括唇裂、腭裂、腭裂伴有唇裂)、睾丸未降，先天性肌肉骨骼变形，与中国妇幼卫生监测网出生缺陷监测结果存在较大差异。分析原因，主要是两个项目在覆盖地区、监测方法、监测对象方面有所不同，出生缺陷监测覆盖30个省(区、市)(西藏除外)的64个区县，采用人群和医院试点监测方法，监测对象为居住在监测地区的产妇所分娩的妊娠满28周的胎婴儿，收集从出生到生后42d内首次确诊的出生缺陷[20-21]，重点监测23种先天畸形，更易于获得每年死胎、死产、7天内死亡围产儿及出生后即有体表畸形的新发病例；病残儿医学鉴定及再生育监测以省(自治区、直辖市)为单位，覆盖区域内参加医学鉴定的全部鉴定儿，监测时间以病残儿先天性疾病发病时间为终点，病种没有绝对的范围限制，只要先天性疾病发现、确诊并有足够医疗证据即可参加鉴定，更易于获得功能性异常等非体表畸形的先天性及遗传性疾病的累积病例。因此，出生缺陷监测和病残儿医学鉴定应有效结合，将监测人群扩大，监测时间延长，以此形成更为完整的先天性及遗传性疾病监测体系，有利于明确我国儿童先天性/遗传性疾病的流行状况和顺位趋势，为减少我国出生缺陷儿的发生、促进先天性病残儿的康复、开展病残儿家庭再生育风险评估提供科学的基础数据。

从先天性疾病地区顺位分布结果来看，除泸州市构成比居首位的先天性疾病为脑先天性畸形外，其余市(州)均为先天性心脏病。肌肉骨骼先天性变形，脑先天性畸形，头、面、脊柱和胸的先天性肌肉骨骼变形等在各市(州)也占有较大比例。但有些先天性畸形、变形和染色体异常在各市(州)的构成比存在差异，如睾丸未降在达州、巴中、成都等市(州)构成比较高，在绵阳市相对较低；唐氏综合征在成都、德阳、乐山等市(州)构成比较高，在雅安、资阳市相对较低，这可能是由于四川省复杂的地理、人口分布特点造成地区间疾病的种类构成及顺位差异所致，因地制宜地针对各高发疾病制定切实有效的重点防治策略是十分必要的。

观察疾病的年度变化可以为病因学研究提供线索，在有遗传背景的先天性疾病研究中，对揭示环境因素与遗传因素的作用也有一定的意义。通常认为，遗传因素起主导作用的先天性疾病逐年变化呈随机波动性质，而呈现上升或下降趋势的先天性疾病，一般受环境因素影响较大[6]。本研究先天性疾病年度顺位结果显示，唐氏综合征、心间隔先天性畸形和地中海贫血构成比有明显的上升趋势，而肌肉骨骼的先天性变形、脑先天性畸形和睾丸未降构成比呈下降趋势，提示这6种疾病可能受自然环境以及政策、经济等社会环境影响较大。值得注意的是，近年来国内外普遍报道唐氏综合征的发生有上升趋势，如英格兰唐氏综合征患儿出生率在15年内上升了25%，欧洲和北美唐氏综合征患者人数已超过以往，达600 000人[22-24]，中国围产儿唐氏综合征监测资料分析表明全国年度发生率总体呈上升趋势[25]，北京市唐氏综合征的发病率从2010年7.27/万上升至2014年10.95/万[26]，本研究也显示唐氏综合征患儿构成比较高。唐氏综合征为染色体病，其发生与母亲受孕年龄增大导致的卵巢微环境改变，卵母细胞逐渐老化，胎儿染色体畸变概率增加有关[21,25]。本研究对象大多为农村病残儿家庭，而四川是我国人口输出大省，流动人口较多，近年来流动人口的婚育年龄逐渐推迟，我国西南农村地区育龄人群孕产保健依从性也较差，非住院分娩人数仍占相当比例，综合考虑，唐氏综合征、先天性心脏病构成比呈现上升趋势可能与这些因素有关。而地中海贫血是最常见的单基因遗传性血红蛋白病之一，其遗传方式是常染色体隐性遗传，主要流行于热带、亚热带以及地中海沿岸国家和地区[27-28]，具有明显的地域性和种族性。作为一个多民族的区域，四川是我国地中海贫血的高发省之一[29]，国家卫生计生委2014年向全国10个地中海贫血高发省份(包括四川省)印发了地中海贫血防控试点项目技术服务规范，四川省应据此制定有针对性的人群预防筛查及临床诊断策略。

此外，本研究还发现四川省12年间完成地市级医学鉴定审批率(83.3%)，高于全省同期全部病残儿鉴定审批率(74.1%)[3]，在目前无法普遍为病残儿家庭提供全面的再生育优生监测服务(如科学的再生育指导建议、普适的产前诊断技术和精准的遗传优生咨询)的情况下，这对于降低先天性病残儿父母的遗传风险反而会造成不利影响，同时也从另一个侧面反映了病残儿医学鉴定与再生育审批大多停留在行政审批的层面，及时科学管控这一高风险群体再生育时的病残风险，对于降低我国儿童先天性疾病的发生率和致残率，提高出生人口素质至关重要。

志谢：感谢四川省21个市(州)181个区(县)4657个乡(镇、街道)的卫生和计划生育管理和服务人员为该项目提供的支持和帮助。