国产与进口缬沙坦治疗原发性高血压病的系统评价

付文华，侯 超

(1. 天津市胸科医院，天津 300051； 2. 天津市人民医院，天津 300121)

高血压是患病率较高、致死率较高以及疾病负担较重的慢性疾病。目前我国成人高血压患病率为27.8%，而治疗达标率仅为29.6%[1]。高血压作为心脑血管疾病的重要危险因素，严重消耗医疗和社会资源，威胁人类健康，给家庭和社会带来沉重负担。血管紧张素受体阻滞剂(ARB)是目前主要抗高血压药物品种之一，缬沙坦作为此类药物的代表已广泛应用，其进口原研品种和国产仿制品均已上市多年，但对两者临床疗效尚无系统评价。因此，本研究采用系统评价法，比较国产和进口缬沙坦的疗效与安全性，并运用最小成本法对两者进行初步的药物经济学评价。

1 资料和方法

1.1文献纳入标准

1.1.1研究类型 国内公开发表的随机对照临床研究(RCT)，文种限定为中文文献。

1.1.2研究对象 内容为国产与进口缬沙坦口服剂型的临床疗效比较，入选的病例为原发性高血压患者，均符合《中国高血压防治指南(2010版)》或与之相同的诊断标准，用药前各组患者性别、年龄、病程等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.1.3干预措施 试验组患者给予国产缬沙坦治疗，对照组患者给予进口缬沙坦(代文)治疗，分别给予缬沙坦80 mg/d，必要时可加至160 mg/d，观察时间不限。

1.1.4结局指标 ①总有效率和显效率：使用相同的疗效判定标准，舒张压(DBP) 下降≥10 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)，并降至正常或下降20 mmHg以上为显效; 舒张压下降10～19 mmHg，或虽未达10 mmHg，但降至正常为有效; 未达上述标准的为无效。总有效率=(有效例数+显效例数)/入组例数×100%，显效率=显效例数/入组例数×100%；②不良反应发生率：不良反应发生率=不良反应发生人次/入组例数×100%。

1.2文献排除标准 ①重复发表的文献；②非随机对照试验；③原始文献中所采用的结局变量不全或标准与其他文献不一致者。

1.3文献检索 利用中国期刊全文数据库CNKI、万方医学数据库、维普中文期刊及中国生物医学文献数据库对建库默认时间至2017 年12月公开发表的中文文献进行检索，检索主题词为“高血压”、“国产缬沙坦”、“进口缬沙坦”、“代文”、“疗效”、“随机”等。

1.4质量评价 由两位研究者独立进行文献筛选、数据提取，意见统一纳入后，对文献进行评分。以改良Jadad量表评价文献质量：分别对随机序列的产生、随机化隐藏的使用、盲法三个方面给予评分，恰当为2分，未描述为1分，不恰当为0分；对样本的失访或脱落的数量和原因进行描述为1分，反之0分。将四项分数相加，低于3分为低质量文献，高于4分为高质量文献。

1.5统计学方法 采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件，对所收集的数据进行统计，对临床总有效率和不良反应发生率进行Meta分析。数据为二分类变量，用比值比(OR)及其95%置信区间(CI)为效应指标。采用χ2对纳入研究进行异质性检验，当纳入研究间无统计学异质性(P>0.10，I2≤50%)时，采用固定效应模型分析; 反之采用随机效应模型。区间估计和假设检验的结果用森林图表示，P>0.05表示差异无统计学意义。采用漏斗图法来检测潜在的发表偏倚。

1.6药物经济学评价 采用最小成本法对国产与进口缬沙坦进行初步的药物经济学评价。

2 结果

2.1文献检索结果 计算机检索获得初筛文献55篇，剔除不相关文献后，初步纳入15篇。按照纳入和排除标准，阅读摘要及全文，排除重复及非随机试验文献3篇，最终纳入12篇文献，共1 127例患者。

2.2纳入研究的基本信息和质量评价 纳入研究的12篇文献中，有10篇以相同标准对治疗原发性高血压的总有效率比较，8篇提供显效率比较；有11篇文献对观察期间不良反应发生率进行比较，将其纳入不良反应发生率的分析。12篇文献全部为随机对照试验，其中4篇提到随机方法[2-5]；1篇提到使用盲法[6]，但未描述方法；所有文献均未提及随机化隐藏情况；6篇提及样本脱落情况[5-10]。最终12篇文献根据改良Jadad标准评分为2～4分，质量中等。纳入研究基本信息和方法学质量评价结果见表1。

表1 纳入研究的基本信息和质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1总有效率 共纳入9个研究[2-5,7,8,11-13]，包括842例患者。其中国产缬沙坦组共428例，观察期末有效、显效例数为372例，总有效率86.92%；进口缬沙坦组共414例，观察期末有效、显效例数为373例，总有效率90.10%。各研究组间无统计学异质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示两组在治疗高血压观察期末总有效率方面比较差异无统计学意义[OR=0.72，95%CI(0.47，1.13)，P=0.15]。见图1。

图1 两组治疗原发性高血压总有效率比较的森林图

2.3.2显效率 共纳入8个研究[2-5,7,11-13]，包括780例患者。其中国产缬沙坦组共396例，观察期末显效例数为246例，显效率为62.12%；进口缬沙坦组共384例，观察期末显效例数为244例，显效率为63.54%。各研究组间无统计学异质性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示两组在治疗高血压观察期末显效率方面比较差异无统计学意义[OR=0.94，95%CI(0.70，1.26)，P=0.66]。见图2。

图2 两组治疗原发性高血压显效率比较的森林图

2.3.3不良反应发生率 共纳入11个研究[2,4-13]，包括1 007例患者。其中国产缬沙坦组共511例，发生49例不良反应，不良反应发生率为9.59%；进口缬沙坦组共446例，发生32例不良反应，不良反应发生率为7.26%。各研究组间无统计学异质性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示两组在治疗高血压观察期间不良反应发生率方面比较差异无统计学意义[OR=1.36，95%CI(0.87，2.13)，P=0.18]。见图3。

图3 两组治疗原发性高血压不良反应发生率比较的森林图

2.4发表偏倚分析和敏感性分析 对国产与进口缬沙坦治疗原发性高血压的总有效率为例，以各研究的比值比OR作为横坐标，以其标准误SE(logOR)作为纵坐标绘制漏斗图，结果显示，左右基本对称，表明发表偏倚的可能性较小。见图4。

图4 两组总有效率的漏斗图分析

2.5药物经济学评价 最小成本分析用于测算具有相同临床效果的不同治疗方案间的经济性差异，以成本较低方案为优选，其观察指标是治疗成本。本研究两种药物疗效和不良反应发生率无明显差异，故采用最小成本法。治疗成本包括医疗成本和非医疗成本，医疗成本为诊疗费、药品费、护理费和检查费等；非医疗成本为治疗过程中发生的交通费、营养费及因病导致的其他经济损失。本研究对象来自不同文献，除药品费之外的其他成本难以掌握，且各文献样本基线情况差别不大，可以假设其他成本基本相同，经济学评价中仅以药品费作为医疗成本进行比较。药品价格按照天津市2017年招标统一价，并折算到每80 mg单位计算单价，12个品规国产缬沙坦平均(2.03±0.70)元，进口缬沙坦(代文)4.90元，剂量统一按照每日80 mg计算。日均用药成本=单位药品价格(元/片)×每日剂量(片)，计算国产缬沙坦治疗日均成本(2.03±0.70)元，进口缬沙坦治疗日均成本4.90元。国产缬沙坦治疗日均成本较进口品低。

3 讨论

缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过阻断血管紧张素Ⅱ受体抑制与之相关的血管收缩、水钠潴留等效应而发挥降压效果，并通过负反馈调节减少肾素分泌从而逆转心室重构[14]。降压效果持续超过24 h，每日仅需服药1次，降压作用平稳，不良反应少且轻微[15]，适用于单独或联合用药方案[16-18]。大多数高血压患者需终身服药，昂贵的药费支出给患者带来沉重的经济负担，影响服药依从性，造成血压控制效果不佳。因此，选择安全、有效、价格经济的降压药，可以提高患者依从性和治疗达标率，对医疗资源的合理分配有着重要意义。

本研究共纳入12个随机临床试验，患者1 127例(国产组571例，进口组556例)，Meta分析结果显示，国产缬沙坦与进口缬沙坦治疗原发性高血压患者的总有效率[86.92%vs90.10%，OR=0.72，95%CI(0.47，1.13)，P=0.15>0.05]和显效率[62.12%vs63.54%，OR=0.94，95%CI(0.70，1.26)，P=0.66>0.05]相当。在安全性方面，报道的主要不良反应为头晕、头痛、疲劳乏力等轻微症状，均未发生严重的与试验药物有关的不良反应，不良反应发生率差异均无统计学意义[9.59%vs7.26%，OR=1.36，95%CI(0.87，2.13)，P=0.18>0.05]。

本研究的局限性：①纳入的研究质量有待提高，仅有少数文献提到随机性产生方法和盲法，但无详细描述，可能存在一定偏倚风险；②本研究未统一限定患者基础疾病情况，纳入病例存在的合并其他疾病不尽相同，基线水平存在一定差异；③纳入文献均未提供治疗前后血压下降幅度数据记录，故无法对疗效的量化指标进行统计分析，影响了Meta分析的强度。

基于目前的临床证据，说明缬沙坦的国产药品与进口药品均能安全、有效治疗原发性高血压，在疗效和安全性方面无显著性差异。通过最小成本法比较国产与进口品，两者疗效与安全性相当，而国产品种价格更低，提示从药物经济学角度，国产缬沙坦可替代进口品应用，从而降低医疗费用，适合临床推广使用。但受样本量和研究设计局限性的影响，纳入文献患者基线水平和数据类型未能达到理想要求，且存在一定偏倚风险，故本研究有待更多大样本、多中心、随机双盲试验的开展，进一步综合评价予以证实。

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