165例抗结核药致肝损害的调查研究

赵津津 ，徐彦贵 ，黄淑萍，张 洁

(1.天津中医药大学，天津 300193； 2.天津市海河医院，天津 300350； 3.天津市第一中心医院，天津 300192)

结核病是严重危害人类健康的传染性病，我国是世界上结核疫情最严重的国家之一[1]，同时我国又是病毒性肝炎的高发区域。近年来，结核病的发病率、病死率均有上升趋势[2]。全球有约20亿人感染结核，每年新发结核患者超过900万人，其中约130万死于结核或其并发症。2010年我国15岁以上人群中活动性肺结核的患病率为459/10万，涂阳肺结核患病率为66/10万[3]。抗结核治疗需长时间联用多种抗结核药物，易产生多种药品不良反应，其中最为重要且危害较大的是抗结核药物所致的肝损害。其高发生率及严重程度常使抗结核治疗中断，是细菌耐药和抗结核治疗失败的主要原因。现对本院肺结核患者对抗结核治疗过程中药物所致肝损害患者的临床资料进行回顾性分析和总结，旨在为抗结核药在临床的安全合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 本医院2016年10月—2017年9月肺结核患者进行抗结核治疗的病例，纳入病例2618例。其中：男性1922例，女性696例，年龄分布14～94岁。其中14～17岁患者60例，18～60岁1876例，61岁以上病例682例。

1.2肺结核病例纳入和剔除标准 ①纳入标准：肺结核的诊断标准参照2013版《肺结核诊断和治疗指南》[4]。治疗方案参照指南同时有变异加减，给药剂量根据个体体重的大小决定给药剂量的多少。在抗结核治疗前，均对患者进行肝功能检查且结果显示正常，抗结核治疗中，至少每2周复查过1次肝功能。记录患者性别、年龄、原发疾病、用药方法与剂量、肝功能情况等资料。②剔除标准：不符合肺结核诊断标准的，肺结核诊断不明确的，合并其他结核，耐多药结核，病例资料不齐全的病例。

1.3抗结核药物性肝损害的诊断标准、分型标准、程度分级、预后判定标准 ①抗结核药物性肝损害诊断参照2015版《药物性肝损伤诊治指南》和2013年《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》。②分型标准和程度分级参照《药物性肝损伤诊治指南》2015版。③预后判定标准：治愈，临床症状体征完全消失或明显改善，TBIL、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及ALT、ALP等指标恢复至正常范围； 好转：临床症状体征好转，肝功能指标较治疗前下降50%；未愈：临床症状体征无改善，肝功能指标未见明显改善或病情加重；死亡[5]。总有效率=(治愈病例数+好转病例数)/总病例数×100%。

1.4调查方法 采用回顾性调查的方式，调查研究住院病例，记录抗结核药物肝损害患者的年龄、性别、发病时间、临床表现与肝损害分级情况、治疗与转归，分析抗结核药所致肝损害的临床特点和危险因素。

1.5统计学方法 采用SPSS 17.0软件处理数据，组间差异计数资料用χ2检验进行统计推断。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1抗结核药致肝损害与患者性别和年龄的关系 2618例确诊为肺结核的患者中，发生抗结核药致肝损害男性患者发生率为6.19%(119/1922)，女性为6.61%(46/696)。男性患者与女性患者的肝损害发生率无差别(P>0.05)，见表1。

表1 不同性别患者出现肝损害情况比较

各年龄组肝损害发生率可知，老年人结核药引起的肝损害发生率明显高于未成年组和成年组，见表2。18～60岁组与≧60岁组相比，两者的差异有统计学意义(P<0.01)，老年患者肝损害发生率明显高于成年患者。<18岁组与18～60岁组相比，<18岁组与>60岁组相比，两组的差异均无统计学意义(P>0.05)。

表2 不同年龄患者出现肝损害情况比较

2.2不同抗结核药物性肝损害临床分型，程度分级分布 抗结核药所致药物性肝损害(DILI)中绝大多数为急性，结果见表3。发生轻度肝损害的病例比率明显高于中、重度肝损害患者。肝细胞损伤型比率明显高于其他损伤类型的肝损害。

表3 不同类型肝损害程度分级与临床分型分布

2.3不同临床分型肝损害的治疗方案分布 根据2014年WHO对MDR-TB治疗药物分组，第1组：一线口服抗结核药(异烟肼(H)，利福平(R)，乙胺丁醇(E)，吡嗪酰胺(Z)，利福喷丁(Rpt))；第2组：注射抗结核药(链霉素(S)，丁胺卡那霉素(Am)，卷曲霉素(Cm))；第3组：氟喹诺酮类左氧氟沙星(Lfx)，莫西沙星(Mfx)，氧氟沙星(Ofx)；第四组口服抑菌二线抗结核药物(环丝氨酸(CS)、对氨基水盐酸钠(PAS))；第5组：疗效和/或长期耐药结核病治疗安全性数据有限的抗结核药。本研究中，继发性肺结核的病例占绝大多数。一线口服抗结核药治疗引起的肝损害患者的例数占95%以上。

不同临床分型肝损害的治疗方案涉及药物及例数分布(见表4-7)。含有HRZE、HRE、 HE方案所致的肝损害所占比例较高。

表4 肝细胞损伤型治疗方案分布

表5 胆汁淤积型治疗方案分布

表6 混合型治疗方案分布

表7 符合抗结核药所致

2.4不同程度分级肝损害的治疗方案分布 中、重度肝损害的治疗方案所致肝损害中，含有HRZE、HRE、 HE的抗结核治疗方案所致的肝损害所占比例较高，见表8。 重度肝损害的3例患者均为青壮年且抗结核方案均为HRZE。其中，两例患者无基础肝疾病，一例患者合并脂肪肝，且均无不良个人史，见表9。急性肝衰竭的3例患者，年龄分布不均，且抗结核方案不一样。其中，1例为青年患者既往无基础肝疾病，1例为中年患者患有重症肝硬化，Child-pugh C级，既往长期饮酒史，1例为老年患者合并慢性乙型病毒性肝炎，见表10。

表8 中度肝损害的治疗方案分布

表9 重度肝损害的治疗方案分布

表10 急性肝衰竭的治疗方案分布

2.5抗结核药致肝损害的治疗与转归 初次用抗结核药物后，多数肝损伤发生在5 d～2个月，有特异质反应者可发生在5 d以内。165例患者肝损害均发生在住院期间，出院病例由于随访未到位，故发生时间无法准确判断。抗结核所致肝损害，与患者抗结核药物体内血药浓度水平的关系、与抗结核治疗方案的优化、与是否应用保肝药及应用时机的关系亟待进一步研究。

165例抗结核药致肝损害患者中，轻度135例，中度24例，重度3例，急性肝衰竭3例，无死亡病例。其中轻度肝损害患者未停用抗结核药，同时给予保肝药物；中、重度肝损害患者在停用异烟肼、利福平或停用全部抗结核药的同时给予保肝治疗和营养支持治疗。165例肝损患者经治疗后患者的症状、体征和肝功能均逐渐恢复正常或好转；127例治愈，36例好转，2例未愈，总有效率为98.79%。

3 讨论

3.1抗结核药致肝损害的相关因素 抗结核药致肝损害的发生与遗传易感性、性别、年龄、所用药物的种类性质和剂量、基础性疾病以及饮酒、营养不良等因素有关[6]。随着年龄的增长，发生药物性肝损害的风险增加，发病风险与年龄成正比。一般来讲，超过55岁后风险大大增加[7]。本调查中老年患者肝损害发生率明显高于中青年患者，跟文献报道相一致。

3.2抗结核药致肝损害的机制 抗结核药物所致的肝损害确切机制尚不清楚，与其他药物性肝损伤无明显差别，主要为两种：①药物的直接肝毒性：指摄入体内的药物和(或)其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，个体发生率高，以急性损伤为主。②特异质性肝毒性：即不可预见性肝损伤，属于超敏反应，个体发生率较低，大多无剂量依赖性特点。

免疫机制认为抗结核药可使体内组胺蓄积引发Ⅰ型变态反应，也可作为半抗原形成免疫复合物引发Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 型变态反应而致肝损伤。这类肝损害的发生与用药剂量无密切关系[8]。有文献指出，发生肝损害的患者多为过敏体质[9]。但针对抗结核药物性肝损伤与患者的过敏体质有无相关性目前尚缺乏相应的研究。

3.3抗结核药致肝损害的预防 预防药物性肝损害的关键在于及早发现，早期治疗[10]。郑宜翔等[11]通过Meta分析得出，乙型肝炎患者在抗结核治疗时出现DILI的危险性是非乙型肝炎患者的5.83倍。雷建平[12]观察发现，有肝脏基础疾病患者肝损伤发生率为40.4%(远高于无肝脏基础疾病的12.3%)，其中并发乙型肝炎患者肝损伤发生率58.5%。韩国的Park等[13]报道慢性肝病中抗结核药物肝损害的发生率是22%，其中并发丙型病毒性肝炎的患者中有43.8%出现肝功能损害，是其他慢性肝病患者发生肝损害的2倍。

本次调查中发现，对于合并基础肝病的患者和部分高危因素的老年患者均常规预防性应用保肝药治疗，故抗结核药所致的肝损害的发生率(6.30%)明显低于报道水平。

3.4抗结核药致肝损害的治疗 目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐两种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生。

抗结核药物性肝损伤的临床表现各异且无特异性，可以为无症状性肝酶升高至肝炎样表现甚至肝衰竭。药物性肝损害是抗结核治疗中断或失败的常见原因，后果也最为严重。临床应用抗结核药物应严格掌握适应证，并根据患者年龄、身高及体重计算准确剂量，避免滥用或超剂量用药引起肝损害。服药期间定期检查肝功能，早发现、早治疗可减轻抗结核治疗中肝损伤的程度，避免肝功能衰竭的发生，尤其是对于易感人群。

1 陈东风，孙文静.抗炎保肝药在药物性肝损伤中的应用[J].中华肝脏病杂志,2011,19( 3):232

2 Raviglione M C，Pio A．Evolution of WHO policies for tuberculosiscontrol，1948-2001[J]．Lancet，2002，359(9308)：775

3 World Health Organization．Global tuberculosis report：2015[EB/OL].[2016-06-07].http://www.who.int/tb/publications/globa_report/en.

4 中华医学会结核病学分会．肺结核诊断和治疗指南[J]．中国实用乡村医生杂志，2013，20(2)：160-163

5 皮新军，舒建昌．药物性肝病135例回顾性分析[J]．广东药学院学报，2006，22(3)：300-301

6 Chalasani N，Bjornsson E.Risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury.Gastroentero1ogy，2010，138：2246-2259

7 Lucena M I，Andrade R J，Fernandez M C，etal．Determinants of the clinical expression of amoxicillin-davulanate hepatotoxicity：a prospectiveserie from Spain[J]．Hepatology，2006，44(12)：850-856

8 李卫钟，洪兰，温秀珍,等．抗结核药物致肝损伤的发病机制及预防和治疗药物研究进展[J]．现代医院，2015，15(9)：9-13

9 杨仁国，徐开菊，杨兴祥,等．过敏原检测在药物性肝损害患者中的临床意义[J]．四川医学，2014，35(12)：1516-1518

10 Stine J G，Lewis J H．Current and future directions in the treatment and prevention of drug-induced liver injury：a systematic review[J]．Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2015，12(25)：1-20

11 郑宜翔，马淑娟，谭德明，等．乙型肝炎患者抗结核治疗时肝损害的Meta分析[J]．中华肝脏病杂志，2014，22(8)：585-589

12 雷建平．我国结核病化疗药物不良反应的防治现状与进展[J]．中国防痨杂志，2014，36(1)：9-13

13 Pack WB，kim W，Lee KL，et a1．Antiberculosis drug-induced liver injury in chronic hepatitis and cirrhosis[J].Infect，2010，61(4)：323-329