左乙拉西坦片对老年癫痫患者相关 血清指标及疗效的影响*

帕力达·克立木 阿帕尔·卡哈尔 白婷迪娜 曼谷努尔 玉山 冒文娟

(1.新疆维吾尔自治区人民医院神经内科，新疆 乌鲁木齐 830000；2.新疆医科大学第二附属医院老年病科,新疆 乌鲁木齐 830063)

癫痫是一种慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，其主要特征为脑神经元异常放电所引起的反复痫性发作[1]。临床主要表现为暂时性反复的意识障碍，伴有全身性或者局限性肌肉痉挛抽搐等症状，过度放电是导致各种临床症状发生的基础，反复发作则为此疾病的固有特征[2]。老年癫痫则多为继发性癫痫，其病因多为各种脑血管疾病、代谢性疾病、脑肿瘤等。癫痫的发生可使老年患者的记忆力下降，认知功能障碍，使患者生活质量显著降低，因此给予积极有效的治疗具有重要的临床价值[3]。左乙拉西坦片是一种新型的广谱抗癫痫药物，具有良好的治疗效果，且副作用小、耐受性好[4]，但由于在国内使用的时间较短，对老年癫痫的研究较少，为进一步了解左乙拉西坦片治疗老年癫痫患者临床疗效。本研究旨在探讨左乙拉西坦片辅助治疗老年癫痫患者的临床疗效以及对其血清NF-α、IL-2、IL-6、ICAM-1水平的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料 纳入2016年4月～2017年7月在我院接受治疗的老年癫痫患者90例，随机分为观察组(45例)和对照组(45例)，对照组中男25例，女20例，年龄63～75岁，平均年龄(70.43±5.32)岁；病程1～16年，平均病程(5.43±3.21)年；发作频率5～40次/月，平均(10.32±4.54)；发作类型：全面性强直阵挛性发作11例，复杂部分性发作8例、继发性全面性强直阵挛性发作16例、单纯部分性发作10例。观察组45例，其中男27例，女18例，年龄60～75岁，平均年龄(68.12±6.73)岁；病程1～15年，平均病程(6.03±3.81)年；发作频率4～35次/月，平均(8.32±3.84)；发作类型：全面性强直阵挛性发作9例，复杂部分性发作9例、继发性全面性强直阵挛性发作15例、单纯部分性发作12例。两组患者性别、年龄、病程、发作频率、发作类型等基线资料相比具有可比性。纳入标准：①符合国际抗癫痫联盟的发作分类以及癫痫综合征分类的定义标准[5]。②经头颅CT等检查，排除脑肿瘤以及进行性神经系统疾病。③经视频脑电图检测提示癫痫样发作波。排除标准：①患有严重心、脑、肝等重要脏器疾病者。②患有其他严重免疫系统疾病者。③患有精神疾病或正在使用精神疾病药物治疗者。④具有酒精成瘾、药物依赖者。

1.2 方法 两组患者均给予卡马西平片(上海复旦复华药业有限公司，20160316，0.1g)口服，初始剂量0.1g，2次/天，于次日后每天增加0.1g直至0.4g；苯巴必妥片(华润双鹤药业股份有限公司，20160321，15mg)口服，2次/天，30mg/次。观察组加用左乙拉西坦片(UCB Pharma S.A.(比利时)，20160212，0.25g)，初始剂量0.25g，根据患者具体情况可增加至0.5g，2次/1天。两组均治疗6个月.

1.3 观察指标 观察治疗后临床疗效，其疗效评价标准参照相关文献进行[6]，具体为：完全控制：经治疗患者癫痫发作完全消失；显效：经治疗患者癫痫发作频率减少>75%；有效经治疗患者癫痫发作频率减少50%～75%；无效：经治疗患者癫痫发作频率减少<50%。总有疗效=完全控制率+显效率+有效率。比较两组治疗前后血清TNF-α、IL-2、IL-6、ICAM-1水平。于治疗前后采集患者空腹静脉血5ml，离心处理后取血清保存于-80℃，TNF-α、IL-2、IL-6水平采用ELISA 法，试剂盒均来自上海恒远生物技术发展有限公司；ICAM-1水平采用全自动流式细胞仪检测。

采用格拉斯哥昏迷评分法(GCS)评估两组治疗前后癫痫发作时的昏迷程度，其分数越低表示昏迷程度越严重；巴塞尔(Barthel)指数评估其日常生活能力，分数越高表示日常生活能力越高；采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评价其认知功能，总分30分，分数越高其认知功越好。

1.4 统计学分析 本研究数据选择spss18.0进行统计，组间计量资料采用独立样本t检验，计数资料采用2检验，等级资料比较则用秩和检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 血清TNF-α、IL-2、IL-6、ICAM-1水平分析 治疗前，两组血清TNF-α、IL-2、IL-6、ICAM-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组上述指标水平均显著降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表2。

2.3 两组患者 GCS、Barthel指数及MoCA评分分析 治疗前两组GCS、Barthel指数及MoCA评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后，其GCS与MoCA评分及Barthel指数均较治疗前显著升高(P<0.05)，且观察组明显高于对照组，两组比较差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表3。

表1 两组临床疗效比较[n(×10-2 )] Table 1 Comparison of efficacy of the two groups

注：U=2.271，2=4.486；与观察组比较，①P<0.05

表2 两组治疗前后血清TNF-α、IL-2、IL-6、ICAM-1水平比较 Table 2 Comparison of serum TNF-α, IL-2, IL-6 and ICAM-1 levels between the two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后GCS、Barthel指数及MoCA评分比较 Table 3 Comparison of GCS, Barthel index and MoCA score between the two groups before and after treatment

2.4 两组患者不良反应 两组治疗期间均未发生明显的不良反应(P>0.05)。

3 讨论

癫痫是神经系统常见疾病，具有自限性的异常放电而引起以发作性、短暂性、重复性以及刻板性的中枢神经系统功能失常为其特征的综合征。目前对其发病机制尚未明确，但众多研究已证实癫痫患者在使用抗癫痫药物治疗前后均存在一定的免疫异常现象[7-9]。且近几年有学者通过研究发现，在癫痫免疫学机制中细胞因子发挥了重要的作用，主要集中在TNF-α、IL-2及IL-6等[10]。

TNF-α主要通过单核-巨噬细胞分泌产生，具有众多的生物学效应，其水平的异常与自身免疫学疾病的发生具有密切的关系。据相关文献报道[11]，癫痫患者血清TNF-α水平异常升高，其水平的增加可促进IL-8的分泌，从而使免疫细胞在受累组织内浸润、积聚等，导致局部组织出现炎症反应。本研究结果显示，在治疗前患者血清IL-2与IL-6水平均呈高表达，提示在癫痫的发生发展中IL-2及IL-6均发挥了重要作用。相关研究显示[12～13]，多种脑组织均可合成以及分泌IL-2，当IL-2与其受体结合后可发挥独特的生物学活性功能，参与机体的免疫应答；同时通过提高神经元细胞内游离钙离子水平表达，发挥了调节及控制神经兴奋性的功能作用，从而诱导癫痫的发生。IL-6是机体内多种有核细胞产生的一种单链糖蛋白，具有多种生物学功能，主要参与机体的细胞免疫、炎症反应等，可促进中枢神经系统分泌免疫球蛋白的浆细胞，参与脑组织的免疫性炎症[14]。研究认为NF-α、IL-2及IL-6等细胞因子参与癫痫病理生理机制的过程可能与下列机制有关：①通过抑制胶质细胞内谷氨酰合成酶的活性，增强了谷氨酸的活性。②促进了胶质细胞的增生并诱导其产生其他细胞因子。③对海马CA3椎体细胞所产生的兴奋性具有一定影响，同时可减弱抑制性突触后电位导致异常痫样放电[15-16]。

左乙拉西坦为新一代抗癫痫药物，属于吡咯烷酮类衍生物，传统的抗癫痫药物主要是通过增强γ-氨基丁酸活性、抑制低电压激活的钙流量等机制达到治疗目的，左乙拉西坦则是通过与中枢神经的突触囊泡蛋白2A相互结果，调节其神经递质的释放，从而阻止神经元异常放电的传导而发挥治疗的作用[17]。且现代药理学研究，左乙拉西坦口服吸收迅速，与蛋白结合率低，具有理想的药动力学特征，其代谢不经过肝脏，对细胞色素P450酶系统无诱导效果，具有良好的耐受性与安全性。国内外均有报道，左乙拉西坦用于癫痫的辅助治疗具有显著的疗效及良好的安全性[18-20]。本研究结果显示，患者使用左乙拉西坦辅助治疗后，其临床总有效率显著提高，患者血清TNF-α、IL-2、IL-6以及ICAM-1水平均显著降低，且患者GCS 评分、Barthel指数评分、MoCA评分均明显改善。提示患者的炎性因子及ICAM-1均得到显著改善，其原因可能与左乙拉西坦控制了患者了癫痫发作，通过集体的免疫-神经-内分泌网络系统有效调节了其炎性因子水平与ICAM-1水平。

4 结论

本研究结果显示，左乙拉西坦辅助治疗老年癫痫可有效改善患者昏迷程度、日常生活能力以及认知功能，降低患者血清TNF-α、IL-2、IL-6、ICAM-1水平，具有显著的临床疗效，安全性好，可在临床推广应用。

【参考文献】

[1]陈倩. 儿童癫痫外科神经心理和神经发育评估[J]. 中国实用儿科杂志, 2016, 31(1):22-26.

[2]He X, Bai Y, Zeng M,etal. Anticonvulsant activities of α-asaronol ((E)-3'-hydroxyasarone), an active constituent derived from α-asarone[J]. Pharmacol Rep， 2017,70(1):69-74.

[3]宋雪祥, 张瑾, 张满意,等. 老年癫痫76例临床分析[J]. 江苏医药, 2016, 42(13):1490-1492.

[4]钱燕群, 袁庆芳. 左乙拉西坦治疗中老年癫痫患者的临床疗效及其对骨密度的影响[J]. 临床和实验医学杂志, 2017, 16(3):266-268.

[5]Commission on classification and terminology of the international league against epilepsy proposal for revised classification of epilepsies and epileptic Syndromes[J]. Epilepsia,1989, 30(4):389- 399.

[6]Macdonald RL. Antiepileptic drug actions[J]. Epilepsia, 1989， 30(1): 19- 28.

[7]袁婕, 宋江莉, 张虹,等. 奥卡西平治疗对癫痫患者血清炎性因子、细胞间粘附分子1及免疫功能的影响[J]. 海南医学院学报, 2017, 23(11):1571-1574.

[8]车千红, 周佳任, 张莹. 154例初诊癫痫患儿免疫功能及营养指标的变化[J]. 实用预防医学, 2015, 22(7):869-872.

[9]Sundar U, Honrao ST, Shah N. Psychiatric Co-morbidities in Women with Epilepsy[J]. J Assoc Physicians India, 2017,65(12):30-32.

[10] 韩志斌. 炎性因子在癫痫发生发展中的作用[J]. 国际神经病学神经外科学杂志, 2016, 43(6):572-574.

[11] 傅勇, 李希芝, 郭玉洁,等. 癫痫发作患者近期IL-1β、TNF-α水平与脑电图异常的关系[J]. 山东医药, 2017, 57(33):90-92.

[12] 李兰. 癫痫患者脑脊液和血清中miRNAs含量检测及其对相关细胞因子的调控作用[J]. 海南医学院学报, 2016, 22(6):611-613.

[13] 韩洁, 平莉莉, 胡丽敏,等. 原发性癫痫患儿脑电图与血清炎性因子水平的相关性分析[J]. 河北医科大学学报, 2017, 38(1):51-55.

[14] 张桐. 复方丹参片联合抗癫痫药物治疗学龄期儿童癫痫的疗效及对血清NSE、IL-6和hs-CRP及认知功能的影响[J]. 现代中西医结合杂志, 2017, 26(23):2538-2540.

[15] 蔡伦, 韦理萍. 炎症在慢性癫痫发作中的作用[J]. 脑与神经疾病杂志, 2017, 25(4):259-261.

[16] 黄灵, 黄建敏, 李雪斌,等. 天麻素对癫痫患者炎症因子、脑源性神经营养因子水平的影响[J]. 广西医学, 2017, 39(3):289-290.

[17] 顾翠, 杨美丽, 王继华,等. 左乙拉西坦在癫痫治疗中的应用进展[J]. 中国临床医生杂志, 2017, 45(3):24-27.

[18] 李志斌, 江慧敏, 肖华. 奥卡西平联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫的疗效及安全性[J]. 实用医学杂志, 2016, 32(16):2734-2736.

[19] Kikuyama H, Hanaoka T, Kanazawa T,etal. The Mechanism of Anti-Epileptogenesis by Levetiracetam Treatment is Similar to the Spontaneous Recovery of Idiopathic Generalized Epilepsy during Adolescence[J]. Psychiatry Investig, 2017,4(6):844-850.

[20] 文睿婷, 黄琳, 于芝颖,等. 左乙拉西坦添加治疗成人难治性癫痫部分性发作的回顾性分析[J]. 中国临床药理学杂志, 2017, 33(2):160-162.