丙戊酸钠联合拉莫三嗪对原发性癫痫患者 外周血细胞因子与疗效的影响*

王红梅 吴建平 谭华

(1.内江市第二人民医院神经内科,四川 内江 641100 2.西南医科大学神经内科,四川 泸州 646000)

癫痫是一种由于大脑中神经细胞处于异常状态放电而引起的突发的、短时的脑部功能紊乱神经系统综合征，其发病原因多样，发病机理复杂[1]。癫痫症状突发、相对严重，而根治又极为不易，不仅会对患者造成生理上的伤害，更会造成周围人群的恐慌，给患者造成很大的心理伤害，对患者的正常生活带来极大的困扰[2-3]。目前在中国有将近一千万癫痫患者，是仅次于头痛的神经系统常发病[4]。在癫痫的发病机制中，免疫机制越发引起人们的关注，其中细胞因子TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-10、IL-4、IL-6、 IL-17A、IL-23、IL-1β等被认为与癫痫的发病密切相关，其外周血水平可以作为癫痫控制情况的指标。目前癫痫的治疗主要以药物治疗为主[5]。但部分患者单一用药效果不显著，现联合用药越发受到关注，有研究发现丙戊酸钠与拉莫三嗪联用治疗小儿原发性癫痫可以提高疗效，减少不良反应[6]。本研究对收治的150例原发性癫痛患者进行前瞻性随访研究，观察丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗成人癫痫的疗效、安全性及对相关细胞因子的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2014年3月～2016年3月于本院神经内科就诊的原发性癫痫(各种类型)成人病例150例，随机分成对照组(丙戊酸钠)和观察组(丙戊酸钠+拉莫三嗪)，每组各75例，对照组中男33 人，女42 人；年龄19～72岁，平均(38.5±11.6)岁；病程1～20年，平均(9.8±2.4)年；全身性发作47例，部分性发作28例。观察组中男32 人，女43 人；年龄17～70岁，平均(36.7±10.8)岁；病程3～22年，平均(9.5±2.6)年；全身性发作51例，部分性发作24例。两组患者一般资料及病程等情况对比差异无统计学意义(P>0.05)。取得医院伦理委员会的批准和患者同意。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准 ①年龄18～65岁，根据ILAE(1989)诊断标准确诊为原发性癫痫(各种类型)。②就诊前3个月癫痫发作频次≥3次。③规范化脑电图结果显示有发作状癫痫放电行为。④核磁共振结果显示无脑部结构性病变。⑤患者心、肺、肝、肾功能及血液系统无明显疾病。⑥患者知情同意。排除标准：①并发心、脑血管、肝、肾和血液系统等较重疾病。 ②并发有其他脑部病变。③有精神病史，或妊娠及哺乳期患者。

1.3 治疗方法 对照组：采用丙戊酸钠口服治疗。丙戊酸钠(商品名称：丙戊酸钠片，规格：0.2g×100片，批准文号：国药准字H19983059，生产企业：山东仁和堂药业有限公司)口服，开始剂量每日10～20mg/kg，视患者适应情况酌量加，每日剂量不超过1000mg。观察组： 采用丙戊酸钠联合拉莫三嗪用药，丙戊酸钠用量与单药组一致，拉莫三嗪(商品名称：拉莫三嗪分散片(立雅)，规格：50mg×56片，批准文号：H20110590，生产企业：Actavis hf.(冰岛))。初始剂量25mg，二周加到50mg，加至维持剂量100～200mg/d。两组均治疗6个月。

1.4 疗效指标 ①观察两组患者脑电图(electroencephalogram，EEG)情况，包括好转时间及癫痫放电例数情况。②观察两组患者3个月内和6个月内发作次数。③6个月时填写SES自尊量表[7]，记录得分情况，得分越高患者心理自尊状况越好。④计算临床疗效总有效率：控制：治疗后临床症状变轻，各种类型癫痫发作次数降低≥95% ；有效：治疗后临床症状消减，发作次数降低≥50%；无效：患治疗后临床症状无变化，发作次数降低≤50% 。⑤外周血TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-10、IL-4、IL-6、 IL-17A、IL-23、IL-1β：空腹状态下采集静脉血液，用ELISA法测量治疗前和治疗6个月时两组患者的外周血TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-10、IL-4、IL-6、 IL-17A、IL-23、IL-1β水平。⑥记录两组患者不良反应出现的状况，如食欲减退、头昏嗜睡、恶心反胃及出现皮疹[8-9]。

2 结果

2.1 两组患者脑电图结果比较 观察组患者治疗后EEG 好转的时间与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组放电消失比例与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者脑电图结果对比 Table 1 Comparison of EEG results in the two groups

注：与对照组比较，①P<0.05

2.2 两组患者发作次数及自尊量表SES得分比较 两组患者在治疗之前发作频次无显著差异(P>0.05)，治疗后发作次数均有下降，其中三个月发作频次观察组显著低于对照组(P<0.05)，6个月平均发作频次观察组显著低于对照组(P<0.05)；SES分数观察组显著高于对照组(P<0.05)，说明观察组心理自尊情况好于对照组，见表2。

2.3 两组患者外周血TNF-α、IL-2IFN-γ、IL-10、IL-4、IL-b、IL-17A、IL-23、IL-1β水平比较 两组患者治疗6个月后 TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-6、 IL-17A水平均比治疗前均显著降低(P均<0.05)；而且观察组的 TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-6、 IL-17A水平显著低于对照组(P均<0.05)，但两组IL-10、IL-4、IL-23和IL-1β治疗前后无显著差异(P均>0.05)，见表3。

表2 两组患者发作频次及SES 得分 Table 2 Relapse frequency and SES score in the two groups

表3 两组患者TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-10、IL-4、IL-6、 IL-17A、IL-23、IL-1β水平对比 Table 3 Comparison of TNF-α, IFN- γ, IL-2, IL-10, IL-4, IL-6, IL-17A, IL-23 and IL-1βlevels

组别n时间IL-6(pg/mL)IL-17A(pg/mL)IL-23(pg/mL)IL-1β(pg/mL)观察组75治疗前519.73±36.555.32±1.784.63±1.89127.53±19.56治疗后428.74±19.35①②1.42±1.08①②4.17±1.57120.87±18.84对照组75治疗前537.73±28.875.86±1.554.89±1.78134.38±20.49治疗后478.24±21.622.78±1.544.35±1.69118.74±19.48

注：与治疗前相比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

2.4 两组患者治疗疗效比较 两组患者在治疗后，观察组症状得到控制的比例明显高于对照组(P<0.05)，有效率两组差异无统计学意义(P>0.05)，无效率观察组显著低于对照组(P<0.05)，总有效率方面，观察组明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5 两组患者不良反应率比较 观察组不良反应显著低于对照组(P<0.05)，故联合用药不良反应小于单用丙戊酸钠，见表5。

表4 临床有效率对比[n(×10-2 )] Table 4 Comparison of clinical efficiency

注：与对照组比较，①P<0.05；与对照组比较，②P>0.05

表5 不良反应出现率对比[n(×10-2 )] Table 5 Comparison of adverse reaction rate

注：与对照组比较，①P<0.05

3 讨论

癫痫是大脑神经细胞突然发生不正常放电而导致的短期大脑功能紊乱[10]。按病因分原发性和继发性两种，除遗传因素外无明显病因的称为原发性癫痫[11]。如不及时救治会导致脑部神经细胞突触链接因异常放电造成的器质性改变，影响患者的运动、意识、认知甚至记忆能力，严重损害患者的生理和心理健康[12-13]。癫痫及时治疗后，大多数的患者病情能够得到长期有效的控制，但仍有少数患者疗效不理想，饱受疾病症状的困扰。临床上治疗癫痫方式多样，首选方式为药物治疗。为避免药物相互作用兼顾经济性和安全性，临床医学上多将单一药物作为治疗癫痫的主要手段，但由于某些患者使用单一药物病情无法得到有效控制，因此联合使用药物成为一种日益受到重视的方案[14-15]。

丙戊酸钠作为治疗癫痫的常用药，通过抑制γ-氨基丁酸转氨酶等的活性，提高此类氨基酸的浓度起到阻遏Na+、Ca2+流入细胞膜的作用，从而抑制神经突触的异常放电以达到治疗的目标。其疗效明确，价格便宜，不良反应较少，被广泛运用于抗癫痫治疗。拉莫三嗪是一种Na+离子通道阻遏剂，同时抑制谷氨酸的释放，是一种新批准临床应用的抗癫痫药物，主要在人体肝脏中通过糖苷化后进行一系列的代谢[16-17]。丙戊酸钠一方面是高效的糖苷化酶抑制物，通过与拉莫三嗪竞争结合葡糖醛酸的方式阻滞其肝脏代谢，延长其半衰期；另一方面丙戊酸钠有着90%左右的血浆蛋白络合率，能够阻滞拉莫三嗪与血清蛋白的络合，提高其血液游离态浓度[18]。因此从药理学和药物动力学角度两者的联合用药时没有药物相互冲突，而且会提高血液中的有效浓度，缩短药效发挥时间，可快速抑制脑神经非正常放电，具有更高效的抗癫痫的作用。在本研究中，观察组患者治疗后EEG好转用时显著早于对照组。观察组放电消失比例明显高于对照组；观察组3个月时和6个月时平均发作频次显著低于对照组同时SES自尊得分观察组明显高于对照组；而且观察组的疗效总有效率显著高于对照组，不良反应出现明显低于对照组。提示联合使用丙戊酸钠和拉莫三嗪，两者的药效发生协同作用；同时拉莫三嗪采用逐渐加量的方式给药，当血液药物浓度提高时，通过监测病人的临床反应而减少药物使用量，有效减少了摄取药物量，从而减小了患者对药物发生不良反应的机率。

细胞因子TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-10、IL-4、IL-6、 IL-17A、IL-23、IL-1β被认为与癫痫的发病密切相关。其中TNF-α一方面是巨噬细胞产生的炎症指标因子，其水平高低反映炎症的程度，另一方面能够兴奋神经细胞和损伤血脑屏障，诱发癫痫发生，并使炎症因子进入神经系统，加剧炎症和癫痫的发生[19]。IFN- γ具有促进血管内皮细胞HLA-DR抗原表达的作用，通过免疫介导的病理过程导致血脑屏障的损伤，进而影响到脑部神经元，使其更容易受到兴奋因子的影响。研究发在IFN- γ缺失的实验大鼠致癫痫实验中，其具有更低的易感性，同时癫痫症状明显减轻。提示治疗后IFN- γ高表达预后疗效较差[20]。IL-2是一种Th1细胞合成分泌的糖蛋白，在机体免疫调节中起作用，同时也是一种神经递质类似物，能够提高神经元内Ca2+浓度，兴奋神经元，诱发癫痫[21]。IL-10、 IL-4均由Th2细胞分泌，其作为细胞因子合成抑制因子，可以抑制促炎介质的合成，可能对癫痫的发作有抑制作用[22]。IL-6作为中枢神经系统免疫反应因子，在癫痫发作初期会急剧升高，在发作间隙也普遍高于正常人[23]。现在还没有直接证据证明IL-17A参与癫痫的发作，但是其与多种变性及免疫反应相关，IL-23则与IL-17A协同作用[24]。IL-1β在神经系统疾病中均有不同程度升高，其明显促进脑损伤的病情加重，其通过抑制CABA通路，阻遏抑制性递质发挥作用，促进疾病进展[25]。在本研究中，两组患者治疗6个月后 TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-6、 IL-17A水平均比治疗前显著降低，而观察组的 TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-6、 IL-17A水平显著低于对照组，但两组IL-10、IL-4、IL-23和IL-1β治疗前后无显著差异，其原因可能是经过治疗后，由此导致的对神经、血管、肝肾等的损害降低，炎症反应得到抑制，免疫系统过激状态得到改善，提示丙戊酸钠和拉莫三嗪联合使用能够更好地降低 TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-6、 IL-17A水平。

4 结论

本文资料显示，丙戊酸钠和拉莫三嗪联合使用治疗原发性癫痫能够更好的降低患者血清TNF-α、IL-2水平，改善患者的脑部异常放电情况，对癫痫的临床疗效良好，不良反应少，可在临床推广应用。

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