两种常规剂量他汀对急性冠状动脉综合征合并肾脏损伤患者肾功能的影响

俞勤凯 张义林 司马祎鋆 舒鹏钦 来蕾 郭栋梁 匡金雄 吕其明陈金焕 王宁夫

冠心病和慢性肾脏病（CKD）均是目前严重危害人类健康的慢性疾病。急性冠状动脉综合征（ACS）是CKD患者最常见的合并症及死亡原因[1]。高血压、高血脂等慢性病的危险因素在诱发冠状动脉粥样硬化的同时，也引起肾小球硬化，导致肾功能不全。据报道冠心病合并CKD的发病率呈逐年升高趋势[1]。目前已有大量研究表明合并肾功能不全的ACS患者的远期预后较差[2]。近年研究发现他汀对肾功能有着明显的保护作用[3]。然而，他汀类药物是否对ASC合并CKD的患者肾功能有保护作用，目前尚不清楚。本研究选择ACS合并CKD的患者，观察两种常规剂量他汀类药物对其功能的影响，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2010年7月至2016年9月在杭州市第一人民医院接受诊疗的ACS合并CKD患者136例，按单双号随机分为阿托伐他汀组68例和瑞舒伐他汀组68 例。纳入标准：（1）年龄 18～75 岁；（2）肾小球滤过率（eGFR）＜89ml/（min.1.73m2）；（3）通过冠状动脉造影或冠状动脉CT明确诊断冠心病，临床符合ACS诊断标准（2011年中国指南）；（4）无相关药物的禁忌证；（5）无严重肝脏基础疾病，近3个月内未服用可导致肝、肾功能损害的药物。排除标准：（1）存在精神、躯体疾病患者；（2）妊娠或哺乳期患者；（3）不能配合完成相关检测；（4）已知对降脂药物过敏或曾经有过严重不良反应的患者；（5）瑞舒伐他汀组剔除eGFR＜30ml/（min·1.73m2）者。两组患者的基线情况比较差异均无统计学意义（均 P＞0.05），见表 1。

表1 两组患者一般情况、基础疾病及基础用药情况比较

1.2 服药方法 阿托伐他汀组予以阿托伐他汀（商品名：立普妥，美国辉瑞公司，20mg/片）20mg每晚口服；瑞舒伐他汀组服用瑞舒伐他汀（商品名：可定，英国阿斯利康公司，10mg/片）,10mg每晚口服。根据病情接受冠心病规范化药物治疗以及相应疾病的对症治疗。

1.3 观察项目 两组患者分别于入院时及1个月后进行生化检查，记录结果。检测指标：ALT、AST、血肌酐（Cr）、eGFR、尿微量白蛋白、TC、TG、HDL-C、LDL-C。通过 MDRD公式[4]计算 eGFR，MDRD公式（男性）为eGFR=186×Scr-1.154×年龄-0.203×1.233（女性=男性公式×0.742）。临床电话或门诊随访12个月，记录心血管死亡、非心血管死亡、因心血管病再住院例数、因肾脏病再住院例数。

1.4 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件，计量资料以±s表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血脂水平比较见表2。

表2 两组患者治疗前后血脂水平比较（mmol/L）

由表2可见，治疗前两组患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后两组患者TC、TG、LDL-C水平均显著下降（均P＜0.05），HDL-C 水平均有所上升（均 P＜0.01）；两组间比较均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组患者治疗前后肝肾功能比较见表3。

表3 两组患者治疗前后肝肾功能比较

由表3可见，治疗前两组ALT和AST基线水平差异无统计学意义（均P＞0.05），但由于瑞舒伐他汀组入选病例时剔除eGFR＜30 ml/（min.1.73m2）者，故阿托伐他汀组的基线Cr水平偏高，基线eGFR水平偏低，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗后，两组患者ALT、AST水平显著上升（均P＜0.05）；阿托伐他汀组 Cr水平明显降低，eGFR水平明显升高（均P＜0.05）；瑞舒伐他汀组Cr、eGFR水平与治疗前比较均无统计学差异（均P＞0.05）；两组患者ALT、AST水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 用药安全性评价 治疗过程中两组患者依从性良好，无自行退出者，随访12个月，两组患者均未发生明显肌痛、肝区不适、大小便性状及次数改变、皮肤瘙痒等不良反应。

2.4 临床随访结果 两组患者心血管死亡、非心血管死亡、心血管再住院和肾病再住院情况见表4。

表4 两组患者临床事件比较[例（%）]

由表4可见，两组临床事件比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

ACS作为急症，病死率高,会导致心力衰竭、心律失常，甚至有心脏猝死等风险。肾功能不全影响血脂代谢，是冠心病的独立危险因素；是老年冠心病患者发生不良心血管事件的重要预测指标[5]。为了降低冠心病的死亡率和病死率，在临床上我们需要对冠心病患者肾功能的早期评估和治疗。eGFR水平是临床上评价冠心病患者肾损害进展的简单而可靠的指标。汀类药物除通过降脂保护心血管以外，尚具有降脂以外的心肾保护作用。有报道阿托伐他汀调脂治疗可以改善冠心病患者肾功能，增加eGFR[6]。其机制有：清除自由基、抑制自由基的产生[7]；抗炎症、抗血栓和抗氧化作用[8]；改善受损的内皮功能[9]等。最新研究表明他汀可以降低中、重度肾功能不全患者，尤其是伴有蛋白尿者肾功能损害的程度[10-11]。

在冠心病合并肾功能不全的2～3期患者中，阿托伐他汀与瑞舒伐他汀均显著降低患者血脂水平并控制其在目标水平值，且具有对心、肾的保护作用。但两组药物在慢性肾脏疾病患者肾功能保护作用上存在差异。阿托伐他汀主要为肝肾双途径代谢，且肝脏为主要的代谢途径[11]。而瑞舒伐他汀等比阿托伐他汀多1个2位的甲磺酰基团，药物排泄时的含氮碱基量增加，使得氮排泄增加，从而影响肾功能，尤其是在中度慢性肾功能不全的患者，不同他汀对肾功能的影响有统计学差异。本研究发现，短期常规剂量阿托伐他汀对肾脏保护功能有统计学差异，获益更加明显。Douglas等[12]对多种他汀类药物对肾脏功能的作用荟萃分析，比较不同种类的他汀对GFR作用的大小，结果显示阿托伐他汀改善GFR的作用较其他常用的他汀类药物更有效。阿托伐他汀可通过抑制Rho激酶和激活Akt，进而上调肾脏结构中的一氧化氮合成物，以及促进构建型一氧化氮合成酶（cNOS）和一氧化氮合酶3（NOS3）表达增加，从而产生抗氧化作用[13]。

总之，他汀类药物可通过调节血脂代谢紊乱及其不依赖降脂作用的多种机制，缓解肾脏病变进展，保护患者肾功能，降低患者心血管事件风险。对于ACS合并慢性肾功能不全的患者，阿托伐他汀疗效更优。因本文病例数偏少，其临床随访结果有局限性，仅供参考。

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