红景天苷对大面积脑梗死患者溶栓后再灌注损伤的保护作用机制分析

谢松

(四川省骨科医院制剂室，四川 成都 610041)

大面积脑梗死，即大脑动脉主干或皮质支发生完全性卒中，动脉供血区脑组织坏死、软化[1]。静脉溶栓治疗是目前治疗大面积脑梗死的常用方法，溶栓治疗可使闭塞的脑血管再通、缺血半暗带再灌注，但由于溶栓后病变血管功能尚未完全恢复，血液再通后常导致颅内出血，部分患者甚至会出现更严重的脑功能障碍，即出现再灌注损伤，严重影响溶栓治疗疗效，因此溶栓治疗后的综合治疗非常重要[2-3]。红景天苷来源于红景天块根、块茎，具有抗氧化修饰、抗缺氧、提高机体免疫力等多种药用价值[4]。目前有大量动物研究[5]证实红景天苷对应缺氧/缺糖损伤的神经细胞有很好的保护作用，而对人脑保护影响研究较少，本次研究选取78例大面积脑梗死患者，研究结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取四川省骨科医院2013年9月至2016年9月收治的78例大面积脑梗死患者为对象，按入院顺序进行编号，按编号的奇偶性将患者均分为观察组和对照组，每组各39例。观察组：男性24例，女性15例；年龄51～78岁，平均(64.53±12.47)岁；病程2～41 h，平均(21.52±15.69)h；梗死灶最大直径为5～8 cm，平均(6.41±1.35)cm；欧洲卒中评分(ESS)为62～78分，平均(70.13±7.14)分。对照组：男性25例，女性14例；年龄50～77岁，平均(63.17±13.07)岁；病程3～42 h，平均(20.42±14.39)h；梗死病灶最大直径为5～7.8 cm，平均(6.32±1.22)cm；ESS位61～77分，平均(69.35±7.30)分。纳入标准：(1)经头颅CT或MRI检查确诊为静脉动脉系统大面积脑梗死，梗死病灶同时累及2个或2个以上脑叶；(2)患者为首次起病，或为再次发病，但首次发病时无神经功能缺损；(3)无遗传性的糖脂代谢异常；(4)未合并有严重的心肝肾疾病、免疫系统疾病、恶性肿瘤、血液病等。排除标准：(1)心、肺、肝、肾功能不全者，合并有糖尿病者；(2)发病前4周有潜在感染症状者；(3)近3个月内有心肌梗死、血管闭塞性疾病者；(4)3个月内服用过抗炎或免疫抑制药物者。上述基线资料两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

对照组患者入院后先给予常规治疗，根据患者病情加用溶栓或抗凝治疗措施，对于符合溶栓适应症的患者，在溶栓时间窗6 h内首剂给予75万U尿激酶(国药准字H10920040，生产单位：南京南大药业有限责任公司)+100 mL生理盐水静脉滴注，于30 min内滴注完，1 h后在给予50～75万U的尿激酶+100 mL生理盐水静脉滴注，同样在30 min内滴注完，尿激酶的总剂量不超过150万U；对于不宜进行溶栓治疗的患者给予125 mL的甘露醇滴注，于30 min内滴注完毕，1次/d静脉滴注依达拉奉注射液(国药准字H20090353，生产单位：河北医科大学生物医学工程中心)和奥美拉唑注射液(国药准字H20057338生产单位：内蒙古白医制药股份有限公司)及其他活血化瘀类药物。脱水：静脉滴注浓度为20%的甘露醇注射液(国药准字H20033664，生产单位：福建强生制药有限公司)250 mL，1～2次/d，连用1～3 d，具体使用剂量可依据患者自身情况进行适当调整。护脑：静脉滴注依达拉奉注射液30 mg+生理盐水250 mL，2次/d，连用14 d。严格监测患者血糖、血压、血脂水平，维持患者水盐平衡，给予对症治疗减少感染等不良反应发生。观察组：在对照组治疗基础上联合红景天苷治疗。在患者再灌注时即刻静脉注射注射红景天苷(国药准字Z20060361，生产单位：通化玉圣药业股份有限公司)5 mg/kg，1次/d，连续使用10 d。

1.3 观察指标

(1)两组患者临床疗效比较。基本痊愈：神经功能缺损评分减少≥91%，病残程度评估为0级；显著改善：神经功能缺损评分减少46%～90%，病残程度为1～3级；改善：神经功能缺损评分减少18%～45%；无效：神经功能缺损评分减少<17%，或出现增加。总有效率=(基本痊愈+显著改善+改善)/总例数×100%，于治疗结束后评价两组临床疗效。(2)比较两组患者治疗前后血清丙二醛(MDA)、血清超氧化物歧化酶(SOD)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等实验室指标水平变化情况。MDA水平测定采用硫代巴比妥酸比色法测定，SOD采用化学比色法测定，MMP-9应用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法检测。(3)比较两组患者血清胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)及纤维蛋白原(FIB)表达水平。分别在患者入院第2天及治疗后2周后清晨抽取空腹静脉血，常规离心后取上清液低温保存待检测，采用半自动生化分析仪(ymeas AU600)测定各项指标水平。(4)比较两组患者治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，NIHSS评分对意识、凝视、面瘫、视野、上肢肌力、下肢肌力、远端肢体功能、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症这12个项目进行评分，总分0～42分，分数越高表明神经功能受损越严重。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组临床治疗总有效率为92.31%，明显高于对照组71.79%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者治疗前后各项实验室指标水平比较

两组患者均相较于治疗前MDA、MMP-9水平明显降低，SOD水平明显较高；治疗后观察组患者MDA、MMP-9水平明显低于对照组，SOD水平明显高于对照组，以上差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者治疗前后各项血脂指标水平变化比较

治疗后，两组患者较治疗前TC、TG、LDL-C、FIB水平均明显降低，HDL-C水平明显升高；治疗后观察组TC、TG、LDL-C、FIB水平明显低于对照组，HDL-C水平较明显高于对照组，以上差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者治疗前后各项实验室指标水平比较

*P<0.05,与治疗前比较。

表3 两组患者治疗前后各项血脂指标水平变化比较

*P<0.05,与治疗前比较。

2.4 两组患者治疗前后NIHSS评分比较

治疗后两组患者NIHSS评分均相较于治疗前显著较低；治疗后观察组患者NIHSS评分明显低于对照组，以上差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后NIHSS评分比较(分)

*P<0.05,与治疗前比较。

3 讨论

脑血管疾病严重危害着人类生命安全，脑梗死是一种常见的脑血管疾病，大面积脑梗死是脑卒中中较为严重的一种病变，患者起病突然，病情发展迅猛，脑神经损伤严重，生活质量低下。临床治疗大面积脑梗死的关键是尽快使闭塞的血管再通，挽救梗死病灶周围半暗带区域，临床通常采取早期溶栓治疗，改善患者临床症状[6]。但是脑组织缺血和缺血后再灌注损伤会严重影响溶栓治疗疗效，缺血血管再灌注时，灌注氧大量增加可能产生大量的对组织神经有害的活性氧和自由基，进一步加重脑组织的损伤。自由基水平升高、细胞内的钙离子超载、兴奋性氨基酸过度释放，造成细胞膜脂质氧化，细胞凋亡，脑神经受到不可逆的损伤[7]。临床诸多体内外动物模型实验发现，红景天苷对多种原因引起的各种神经细胞和脑组织损伤均具有保护作用[8-9]。赖文芳等[10]通过对大鼠研究发现，红景天苷能显著降低模型大鼠的神经功能损伤，通过增加Nissl阳性细胞的数量促进抗凋亡因子以及具有促进神经细胞分化、生长、发育的蛋白质的表达，清除自由基，保护细胞膜，延缓了神经元死亡，阻断了脑梗死继续发展。

红景天苷主要是由红景天植株中提取出来的，也可由女贞属植物、杜鹃花属植物中提取，很早就在我国医学领域得到应用，早在《四部医典》、《本草纲目》中便有记载，研究证实红景天苷具有抗衰老、调节免疫平衡、清除自由基等作用[11]。红景天苷对缺血性脑组织具有保护作用，静脉注射红景天苷能显著增加患者脑血流量，降低血脂水平，改善脑血管阻力；红景天苷对海马神经元具有保护作用，红景天苷能显著提高血清超氧化物歧化酶在动物体内的水平，通过提高血清超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平和过氧化氢酶活性，降低海马丙二醛的含量，海马丙二醛对海马神经元具有损伤作用，有效降低了海马神经元损伤；红景天苷对大脑皮质具有保护作用，能对抗超氧化阴离子和过氧化氢，避免对大脑皮质细胞造成损伤，细胞的存活率得到提高[12]。

研究结果表明，与对照组相比，实施红景天苷治疗的观察组临床疗效更好，治疗后患者MDA、MMP-9水平明显更低，SOD水平明显更高，生物膜不饱和脂肪酸与氧自由进行过氧化反应会产生MDA，MDA水平越高，表明脑梗死程度越严重，MDA水平的高低能够间接反映氧自由基含量，观察组患者治疗后MDA水平降低，表明脑组织损伤细胞得到一定水平的修复；SOD是一种金属蛋白酶，具有效清除体内氧自由基的功能，SOD水平越高，表明机体清除自由基的能力越强，红景天苷的应用能拮抗自由基损害，有利于神经细胞修复；MMP-9参与了脑梗死的发展，MMP-9水平的升高意味着脑梗死面积的扩大，同样可以用来判断脑梗死严重程度，观察组患者MMP-9水平降低，表明红景天苷有效拮抗了氧自由基对神经细胞造成的损害，患者脑梗死得到有效控制。治疗后观察组TC、TG、LDL-C、FIB水平明显低于对照组，HDL-C水平明显高于对照组，大面积脑梗死患者机体内氧自由基水平上升，氧自由基会造成患者脑血管发生急剧的收缩，血液发生凝聚，高凝状态使内皮细胞受到损伤，细胞膜通透性增加，从而造成神经损伤，红景天苷能有效清除氧自由基，改善患者凝血状态，降低血浆黏度，改善血脂水平。治疗后观察组患者NIHSS评分明显低于对照组，表明观察组患者受损的神经元结构和功能得到恢复，患者神经评分较治疗前提高，红景天苷能帮助患者脑神经功能恢复，改善患者预后。

综上，红景天苷对大面积脑梗死患者再灌注后损伤具有神经功能保护作用，值得临床应用推广。

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