高剂量缬沙坦治疗慢性肾小球肾炎合并高血压的临床效果及对TGF-β1、MMP-9和TIMP-1的影响

张艳琴，李文冬，高颖颖，温 洁

目前，关于慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis, CGN)的致病原因及具体发病机制尚未完全阐述清楚[1-2]。有研究显示，高血压和蛋白尿是导致CGN病情逐渐发展和加重的重要原因，故控制血压和保护肾脏的生理功能是治疗CGN的主要原则，但关于具体药物及剂量的使用尚未标准化[3-4]。相关药物学研究显示，缬沙坦对控制血压和降低蛋白尿的排出量具有一定的作用[5]。随着应用时间的延长，关于缬沙坦的使用剂量逐渐出现争议，有学者提出高剂量缬沙坦治疗CGN临床效果更佳，但尚未有大量研究报道[6]。本文通过回顾性分析128例CGN合并高血压患者的临床资料，探讨高剂量缬沙坦治疗CGN合并高血压的临床价值，具体内容报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年1月—2016年12月我院收治的128例CGN合并高血压患者作为研究对象，其中男78例，女50例；年龄38～80(48.64±9.52)岁，病程2～8(5.62±2.30)年。①纳入标准：均符合《中国高血压防治指南2010》和CGN指南中高血压和CGN明确诊断标准[7-8]；均无原发性高血压及继发性肾脏疾病；入院前1个月内未服用糖皮质激素类药物；本研究经医院伦理委员会批准；患者及家属均自愿参与并签署知情同意书。②排除标准：伴有原发性心、肝、肺及脑等系统疾病者；存在恶性肿瘤者；存在精神、沟通障碍者；对所用药物或其成分过敏者。根据药物用量将患者分为对照组和研究组，每组64例。对照组男42例，女22例；年龄(48.32±9.20)岁；病程(5.26±2.18)年；体重指数(22.02±5.20)kg/m2；文化程度：初中及以上38例，初中以下26例。研究组男36例，女28例；年龄(48.94±9.62)岁；病程(5.62±2.60)年；体重指数(22.14±5.28)kg/m2；文化程度：初中及以上40例，初中以下24例。两组的性别、年龄、病程、体重指数以及文化程度比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 回顾性分析128例CGN合并高血压患者的临床资料。所有患者入院后均予以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙离子拮抗剂、利尿剂和β-受体阻滞剂等进行治疗，对照组在常规治疗基础上予以常规剂量缬沙坦(北京诺华制药有限公司，国药准字：H20040217)进行治疗，用法为缬沙坦160 mg口服，1/d；研究组在常规治疗基础上予以高剂量缬沙坦治疗，用法为缬沙坦320 mg口服，1/d；两组均治疗3个月。治疗前后所有患者均需进行血压测量，肾功能、转化生长因子-β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)水平的检测，以及临床疗效的评价。相关指标的检测方法参考文献[9]，所有患者在检测当日清晨于空腹状态下抽取静脉血液5 ml，室温静置10 min，以3000 r/min离心10 min，分离血清，于-70℃冰箱保存待测；采用酶联免疫吸附法检测TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平，通过全自动生化分析仪检测肾功能相关指标，所有试剂盒购自南京建成生物公司，批号：20160105。

1.3观察指标 根据资料中的检查结果比较两组治疗前后收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血肌酐(SCr)、肾小球滤过率(GER)、TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平及临床疗效，并记录两组治疗过程中或治疗后不良反应的发生情况。疗效根据CGN临床治疗标准评价[10]，完全缓解：患者水肿及高血压等相关症状体征均完全消失，尿常规示红细胞及蛋白尿均为阴性，24 h蛋白尿<0.2 g，Scr较前显著降低；基本缓解：患者水肿及高血压等相关症状体征基本消失，尿常规示红细胞阴性，蛋白尿较前减少50%及以上，Scr较前无明显变化或上升50%以下；有效：患者水肿及高血压等相关症状体征较前明显缓解，尿常规示红细胞和蛋白尿均较前减少25%及以上，Scr较前无明显变化或上升100%以下；无效：患者临床症状体征及临床实验室相关检查结果均未见任何变化。总有效率=(完全缓解+基本缓解+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1治疗前后血压及肾功能比较 治疗前，两组间SBP、DBP、SCr和GFR比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组间SBP和DBP比较差异无统计学意义(P>0.05)，但研究组SCr低于对照组，GFR高于对照组(P<0.05)。两组治疗后SBP和DBP均较治疗前下降(P<0.05)；对照组治疗后SCr较治疗前上升，GFR较治疗前下降(P<0.05)；但研究组治疗后SCr和GFR与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组慢性肾小球肾炎合并高血压患者治疗前后血压及肾功能比较

注：对照组给予缬沙坦160 mg/d治疗；研究组给予缬沙坦320 mg/d治疗；SBP为收缩压，DBP为舒张压，SCr为血肌酐，GER为肾小球滤过率；与治疗前比较，aP<0.05

2.2治疗前后TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平比较 治疗前，两组间TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组TGF-β1、TIMP-1较治疗前降低，MMP-9较治疗前升高，且研究组降低和升高程度均明显大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组慢性肾小球肾炎合并高血压患者治疗前后TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平的比较

注：对照组给予缬沙坦160 mg/d治疗；研究组给予缬沙坦320 mg/d治疗；TGF-β1为转化生长因子-β1，MMP-9为基质金属蛋白酶-9，TIMP-1为金属蛋白酶组织抑制剂-1；与治疗前比较，aP<0.05

2.3临床疗效的比较 研究组临床总有效率明显高于对照组(χ2=5.489，P=0.019)。见表3。

表3 两组慢性肾小球肾炎合并高血压患者临床疗效比较[例(%)]

注：对照组给予缬沙坦160 mg/d治疗；研究组给予缬沙坦320 mg/d治疗；与对照组比较，aP<0.05

2.4不良反应比较 对照组发生恶心呕吐4例、腹胀腹泻2例，不良反应发生率为9.38%；对照组发生恶心呕吐6例、腹胀腹泻3例，不良反应发生率为14.06%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.680，P=0.410)。两组的不良反应发生率较低，在停药后不良反应均自行消失，且无其他严重不良反应发生。

3 讨论

曾有研究报道，有近80%的CGN患者合并高血压，且高血压是慢性肾脏疾病发展成为终末期肾脏疾病的独立危险因素[11-12]。除此之外，有学者认为在CGN的疾病进展中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的升高也起着至关重要的作用[13]。由此可见，控制血压，阻止高血压病情进一步发展是治疗CGN的重要目标之一，而ARB也是临床上治疗CGN合并高血压的主要药物[14]。

相关药理学研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统可被ARB阻断，从而降低活性，减轻对肾脏的损伤[15-16]。目前，临床上应用较为广泛的ARB类药物为缬沙坦，可一定程度上缓解肾功能衰竭，且具有耐受性高、临床疗效显著及安全性较好等临床特点[17-18]。本研究结果显示，采用缬沙坦320 mg/d治疗后，CGN合并高血压患者的SCr和GFR未发生明显变化，且患者TGF-β1和TIMP-1降低明显，MMP-9显著升高。但采用缬沙坦160 mg/d治疗后，CGN合并高血压患者的SCr升高明显，GFR显著下降。由此可见，除肾功能本身原因外，TGF-β1、MMP-9和TIMP-1与CGN合并高血压患者的疾病进展有着密切联系，且高剂量缬沙坦治疗更为显著，符合既往研究结果[19-20]。除此之外，研究组临床总有效率明显高于对照组，与既往研究结果一致[21]。缬沙坦具有较高的选择性，与血管紧张素Ⅱ1型受体的结合物存在竞争作用，从而阻碍血管紧张素Ⅱ的生物学效应，进一步抑制肾脏血管的收缩，从而达到降低体循环和肾小球内高压的效果[22-25]。且除此之外，还有研究提出，相关炎性反应在CGN合并高血压患者疾病的发展过程中也存在一定的生理作用[26]。而本组研究中的TGF-β1属于巨噬细胞的分泌产物，有促进肾间质纤维化的作用，且可释放内皮素及血小板活化因子，通过影响肾小球血流动力学，对肾小管造成损伤，降低肾小球滤过率[27]。MMP-9可调节细胞外基质，TIMP-1是参与肾小球硬化及间质纤维化的主要降解酶，对MMP-9具有一定的抑制作用。而本组研究中研究组的TGF-β1和TIMP-1降低明显，而MMP-9升高明显，由此可见，高剂量缬沙坦治疗合并高血压CGN患者的临床效果更为显著。且本研究结果还显示，研究组的不良反应发生率与对照组比较无差异，且无严重不良反应发生，表明高剂量缬沙坦治疗CGN合并高血压的安全性较高。

综上所述，高剂量缬沙坦治疗CGN合并高血压患者的临床效果显著，可能与降低TGF-β1和TIMP-1水平、升高MMP-9水平有关，且具有一定的安全性。但本组研究所选样本含量过小及研究时间过短，尚存在不足之处，可加大样本含量和延长研究时间进一步深入研究。

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