原发性皮肤边缘区B细胞淋巴瘤一例并文献复习

孔泽琳 颜潇潇 陈声利 卢宪梅 刘永霞 周桂芝 郭 璇 王广进 田洪青

原发性皮肤边缘区B细胞淋巴瘤(primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma, PCMZL)是原发性皮肤B细胞淋巴瘤中最常见的一种，恶性程度低，属惰性淋巴瘤。WHO分类中其被列为结外边缘区黏膜相关组织淋巴瘤(MALT)，1983年Isaacson和Wright首先将MALT作为一种特殊类型的淋巴瘤进行叙述[1]。但两者之间的关系存在争议，有学者认为应将其看做一个独立病种[2]。PCMZL包括以往的原发性皮肤免疫细胞瘤、伴单克隆浆细胞的皮肤滤泡淋巴样增生及部分皮肤髓外浆细胞瘤[3]。临床表现为单发或多灶性斑块或结节，组织病理由小的边缘区B细胞、淋巴细胞、浆细胞及反应性T细胞混合浸润组成，特征性表达Bcl-2，缺乏Bcl-6和CD10表达[4]。本文将报道1例PCMZL并将国内外近年来关于此病的研究报道进行回顾复习，以加深对该病的认识，为临床诊疗提供一定的依据。

1 临床资料

患者，女，59岁。因右股部斑块3年就诊。患者3年前无明显诱因于右股部出现红色斑块，自觉轻度肿胀，无疼痛、瘙痒等自觉症状，曾于当地按“皮肤感染”治疗，效果欠佳，遂至我院门诊就诊。患者自发病以来，饮食睡眠精神可，体重未见明显减轻。既往体健，否认系统性疾病史、传染病史、药物食物过敏史及家族中其他成员的类似病史。体格检查：全身浅表淋巴结未触及肿大，各系统检查未见异常。皮肤科检查：于右股部见一类椭圆形淤紫色斑块，皮损触之质硬，有浸润感，边界清楚(图1)。临床拟诊：蕈样肉芽肿？皮肤转移癌？辅助检查:血生化：乳酸脱氢酶278 U/L，肌酸激酶同功酶26 U/L，α-羟丁酸脱氢酶231 U/L。心电图未见明显异常。胸部、全腹部CT均未见明显异常。组织病理示：(右股部)表皮大致正常，表皮下见一无浸润带，真皮全层片状淋巴样细胞浸润(图2)。免疫组化：淋巴样细胞CD20(+)、CD79a(+)、Bcl-2(+)、MUM-1部分细胞(+)、小淋巴细胞CD3(+)、CD4(+)、CD5(+)、CD21示不规则FDC网、少许浆细胞CD38(+)、Kappa(-)、Lambda部分(+)，呈单克隆性表达，CD10、Bcl-6、CD30、CD56、CD123、cyclingD1均阴性，Ki-67约30%～40%(+)(图3)。原位杂交：EBER阴性。诊断：符合皮肤边缘区B细胞淋巴瘤。建议患者于综合医院血液科或肿瘤科就诊系统治疗，患者外科切除治疗，随访1年多病情未复发，且无新发皮损。

2 讨论

1982年公布的工作规范(working formulation,WF)及1988年修订的Kiel分类是较早的关于淋巴瘤的分类方案，但并不适用于临床，1994年发表修正的欧美淋巴瘤分类是较早的科学全面的恶性淋巴瘤分类。上述三种分类中均包括边缘区淋巴瘤[5]。2005年世界卫生组织-欧洲癌症研究与治疗组织(WHO-EORTC)对原发性皮肤B细胞淋巴瘤的定义为：发病仅有皮肤表现，并且病情进展6个月内未出现皮肤以外其他脏器转移的B细胞淋巴瘤[6]。根据2008年WHO-EORTC分类标准，又分为3种主要类型：①原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤(PCFCL)；②原发性皮肤边缘区淋巴瘤(PCMZL)；③原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤/腿型(PCDLBCL/LT)。国内明确诊断为原发性皮肤边缘区B细胞淋巴瘤的病例报道较少[7-10]，大约有4例，不包括未明确分型的原发性皮肤B细胞淋巴瘤，其中男2例，女2例，平均发病年龄为(43.00±12.36)岁，其中病程最长的1例为30余年，最短的1例为1年。国外对该病的报道及研究较多并且相对成熟。

图1 右股部淤紫色斑块

图2 表皮大致正常，表皮下见一无浸润带，真皮全层片状淋巴样细胞浸润(HE,×40)图3 3a:CD20肿瘤细胞阳性(SP，×100);3b:CD21不规则FDC网(SP，×200)

边缘区淋巴瘤与3号和(或)18号染色体三倍体及t(11；18)(q21;q21)易位有关。t(11；18)(q21;q21)易位是其特征性遗传学标志，此易位可引起11号染色体上凋亡抑制因子-2(API2)与18号染色体上的MALT1基因相融合[11]。也有许多患者存在(14；18)(q32;q21)易位，该染色体易位可使Bcl-2免疫球蛋白重链基因(IgH)增强子调控导致重排，使其在肿瘤细胞中持续表达，从而抗凋亡[12]。t(1；14)(p22；q32)导致Bcl-10表达异常与MALT淋巴瘤发病亦有关，上述易位可导致NF-κB分子通路激活，亦是MALT淋巴瘤的发病机制之一[13]。与其他MALT淋巴瘤不同，PCMZL的发病与自身免疫性疾病无关，部分患者发病可能与感染伯氏疏螺旋体有关[3]，但可能只限于欧洲部分区域。

PCMZL皮损表现为无症状的丘疹、结节或斑块，红、棕红或紫色，周围可绕以浸润性红斑，皮损常单发，好发于躯干、四肢[14]，平均发病年龄约50岁。关于PCMZL与其他疾病的关联，有国外一项对80例PCMZL患者进行的病例对照研究，发现有高达61.2%的PCMZL患者存在胃肠道疾病，较对照组的37.5%有明显差异，一半的PCMZL患者存在胃食管反流，20%的PCMZL患者幽门螺杆菌血清学检查阳性。包括肠易激综合征及炎症性肠病在内的结肠疾病较对照组更多见。另外20%的PCMZL患者存在不同的自身免疫性疾病，包括桥本甲状腺炎、红斑狼疮等[15]。

MALT淋巴瘤的组织病理学共同特点包括反应性淋巴滤泡、淋巴上皮病变和几种特异性细胞成分[11]。PCMZL病理表现为真皮及皮下组织的浸润，浸润的肿瘤细胞通常由小淋巴细胞、边缘区B细胞、浆细胞样淋巴细胞、成熟的浆细胞和反应性生发中心及巨噬细胞构成[2]，生发中心通常呈浅灰色，有多形性增生，有时还可见少量中心母或免疫母样细胞及反应性T细胞[11,16]，某些情况下反应性T细胞甚至可完全遮盖肿瘤B细胞。淋巴瘤细胞可以含有“Dutcher小体”(嗜酸性核内包涵体)，即免疫球蛋白核内聚集。PCMZL往往在表皮下方向真皮内呈楔形生长，具有“头重”的特点，肿瘤常形成结节状，这些结节部分是反应性淋巴滤泡，部分是滤泡植入后形成的肿瘤性结节[11]。PCMZL被认为具有两个亚型，其中常见的一种为较常见的转化型，表达IgG、IgA、IgE的浆细胞和许多混合T细胞浸润在血管及肿瘤结节周围，且存在表达IgD的反应性生发中心，肿瘤细胞缺乏CXCR3的表达。另一种亚型为少见的非转化型，其特征在于浸润细胞一半为的表达IgM和CXCR3的肿瘤B细胞而反应性T细胞较少，此类肿瘤B 细胞其亦是干扰素γ诱导的趋化因子受体，这也是其他MALT淋巴瘤的共同特征[16]。免疫表型为肿瘤细胞CD20+、CD79a+、bcl-2+、mum-1(+)，CD5-、CD10-、CD23-，生发中心标志物Bcl-6和CD10在肿瘤细胞中呈阴性，但如果存在反应性淋巴滤泡则呈阳性[3]。浆细胞限制性表达轻链蛋白kappa，有研究发现PCMZL存在较高的IgG4表达率[17]。仅有部分PCMZL病例可见增多的大细胞，且极少转化为大细胞淋巴瘤。CD5、CyclinD1等免疫组化染色可与淋巴瘤继发于皮肤相鉴别[4]。有国外研究认为，浆细胞样树突状细胞(PDC)在启动T细胞及B细胞的免疫应答和激活中起到关键作用，CD123+的FDC在PCMZL的早期病变和初始复发中有大量存在，而在其他B细胞淋巴瘤中存在较少，因此在PCMZL中检测PDC簇可作为有用的辅助诊断标记[18]。

国际皮肤淋巴瘤协会(ISCL)及欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)建议对CBCL进行临床分期，主要依据包括病史、查体、实验室检查及全身CT或PET检查。PCMZL无需进行骨髓穿刺及活检[3]。对于PCMZL，可应用聚合酶链式反应(PCR)检测免疫球蛋白(Ig)轻链的单克隆表达或Ig重链的克隆重排，但国外有病例报道过双克隆多病灶的PCMZL[19]。

PCMZL的鉴别诊断包括：①弥漫型皮肤滤泡中心淋巴瘤：肿瘤细胞浸润主要为中心细胞及中心母细胞，因CD10和Bcl-6是生发中心细胞的标志物，故该病表达CD10及Bcl-611;②B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)也累及皮肤，临床上及组织学上都与PCMZL相似，但肿瘤细胞所表达的免疫表型不同，肿瘤细胞CD20+，CD79a+，CD5+，CD23+和CD43+2;③皮肤淋巴组织增生(CLP)：浸润细胞成分复杂，除小淋巴细胞，还可见组织细胞等其他炎细胞[20]，且皮损常见于头部，尤其是耳垂。

考虑到PCMZL为惰性淋巴瘤，如患者皮损表现为独立的结节或累及部位较少，可进行局部放疗或切除[4]。如有伯氏疏螺旋体感染血清学阳性或应用PCR技术检测到伯氏疏螺旋体阳性的病例，可以尝试给予口服抗生素(头孢菌素类或四环素类)。皮损内注射干扰素-α、利妥昔单抗、糖皮质激素均可作为二线治疗方案[2]。多发皮损可给予苯丁酸氮芥、干扰素α或利妥昔单抗治疗，国内有报道一例皮损泛发并伴有多发淋巴结的PCMZL应用R-CHOP方案化疗，其中利妥昔单抗用量为600 mg，效果显著[10]。国外曾报道一例颅内受累的PCMZL，对利妥昔单抗反应良好，治疗8年后无皮外转移[21]。电化学疗法可作为一种治疗PCMZL的新方法，即将电穿孔和化疗药物组合用于局部治疗，电穿孔可使电脉冲通过孔道诱导细胞膜的瞬时透化，从而使化疗药物扩散到胞质溶胶中，电化学疗法对全身脏器毒副作用低，可用于姑息性治疗不能切除的复发性PCMZL结节，不良反应为色素沉着[22]。

该病预后良好，5年生存率约为100%[11]，预后明显好于其他部位的MALT淋巴瘤[23]，但该病复发率较高，可达50%，少有远处脏器转移[3]，仅有<10%的患者可见皮下扩散，尤其是非转移型亚型[2]，少有骨髓受累。远处播散通常发生于大细胞转化及t(14;18)(q32;q21)Ig H/Bcl-2和t(14;18)(q32;q21)Ig H/MALT1的易位[2]。国际结外淋巴瘤工作组(IELSG)提出与惰性皮肤淋巴瘤预后相关的独立危险因素，包括①乳酸脱氢酶(LDH)升高；②累及皮肤部位大于2处；③结外其他病变；据研究统计，以上危险因素均不具备时，疾病5年无进展生存率可高达91%，如存在2个或以上危险因素时，5年无进展生存率只有48%[24]。另外，MYD88L265P基因突变也与预后相关[4]。

本例患者具有以下特点：①中老年女性，病史3年，皮损表现为单发的右股部淤紫色斑块。②组织病理表现典型，免疫组化支持皮肤边缘区B细胞淋巴瘤。③相关辅助检查排除系统淋巴瘤累及皮肤的可能性，结合临床表现、病史及组织病理等可明确诊断为原发性皮肤边缘区B细胞淋巴瘤。④该患者具备一项危险因素，即LDH升高，预后应较良好。

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