前列地尔脂微球载体制剂对COPD患者肺功能及呼出气冷凝液中ET-1、IL-6、TNF-α的影响

许 莹

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是临床常见的典型呼吸系统疾病，其特征是持续气流受限，具有高发病率、高死亡率、高致残率、高经济负担等特点[1]。COPD是一种反复发作的慢性疾病，其病情的加重与患者机体的免疫力水平下降导致的炎症反应、氧化应激反应及蛋白酶失衡等密切相关。以往的研究主要集中在COPD患者血清中炎症因子水平方面的研究，属于有创研究，患者配合度往往不高。而呼出气冷凝液(EBC)检测属于一种完全无创的检测手段，是近年来用于评价肺部氧化应激、肺部炎症反应程度的先进方法，具有无创、实时、可多次重复、简单等特点[2]。前列地尔脂微球载体制剂(Lipo PGE1)属于一种肺血管扩张剂，近年来被广泛用于COPD的治疗。笔者旨在探讨Lipo PGE1对COPD患者肺功能及EBC中ET-1、IL-6、TNF-α的影响，以期为COPD患者的治疗提供临床实践参考依据。

1 研究对象与方法

1.1 诊断标准 参考慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)2017中关于COPD的诊断标准[3]：①临床表现为慢性咳嗽、呼吸困难或咳痰和(或)吸烟、幼年呼吸道感染等COPD危险因素接触史；②肺功能检查：吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.7且确定为持续性气流受限。

肺功能分级标准：①Ⅰ级：FEV1/预计值×100%≥80%，FEV1/FVC×100%<70%；②Ⅱ级：50%≤FEV1/预计值×100%<80%，FEV1/FVC×100%<70%；③Ⅲ级：30%≤FEV1/预计值×100%<50%，FEV1/FVC×100%<70%；④Ⅳ级：FVE1/预计值×100%<30%，FEV1/FVC×100%<70%。

CAT症状评分标准：包含8个常见临床问题，主要反映患者的临床症状，评分范围为0～40分，CAT总分≥10分表示症状较重。

1.2 纳入标准 ①符合COPD的诊断标准；②患者为急性加重期；③年龄40～80岁；④肺功能分级为Ⅲ～Ⅳ级，CAT总分≥10分；⑤入选患者对本研究内容知情，同时自愿签署书面知情告知书。

1.3 排除标准 ①合并有肝肾异常、心脏病、糖尿病、造血系统疾病等严重基础性疾病者；②合并有肺癌、肺结核、肺间质纤维化等严重肺部疾病者；③资料不全、怀疑有药物滥用或酒精滥用史者。

1.4 一般资料 随机选取2016年1-12月我院收治的120例明确诊断为COPD急性加重期的患者，采用抛硬币法平均分为对照组及观察组，每组60例。对照组男45例，女15例；年龄40～80岁，平均(58.82±3.31)岁；病程1～20年，平均(13.36±3.19)年；有吸烟史42例，占70.00%。观察组男44例，女16例；年龄40～80岁，平均(58.85±3.35)岁；病程1～20年，平均(13.32±3.17)年；有吸烟史44例，占73.33%。经统计分析，两组患者年龄、性别、病程、吸烟史等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.5 方法 对照组采取平喘、化痰、解痉、吸氧、抗炎等常规治疗，观察组在常规治疗基础上加以Lipo PGE1(商品名：凯时，北京泰德制药有限公司)治疗，将10 μg Lipo PGE1溶于100 mL 0.9%氯化钠注射液中，静滴，1次/d，共治疗10 d。

1.6 观察指标 比较治疗前后两组患者的血气指标、肺功能指标及EBC中ET-1、IL-6、TNF-α含量的变化情况。

1.6.1 血气指标 主要包括PaCO2、PaO2，治疗前后分别采集患者的桡动脉血0.5～1.0 mL，使用i-STAT血气分析仪进行检测。

1.6.2 肺功能指标 主要包括FEV1/预计值、FEV1/FVC，采用肺功能仪在治疗前后测定患者平静状态下的肺功能指标。

1.6.3 EBC收集及ET-1、IL-6、TNF-α含量的检测 入院时及治疗后由同一名经过专业培训的研究人员采用冷凝液收集器收集患者的EBC，告知患者在留取标本前使用0.9%氯化钠溶液进行漱口，收集EBC时，由-10 ℃的冰箱中取出制冷铝管，并组装成EBC收集器，告知患者取坐位，以口进行平静潮式呼吸，EBC收集时间为10～15 min，在EBC收集过程中若患者出现嗳气或咳嗽，应暂停收集EBC，以避免胃内成分、唾液成分的污染。收集1～2 mL EBC后，将其分装于EP管中，并冻存在-80 ℃冰箱待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行测定，使用X-mark酶标仪测定两组患者入院时及治疗后EBC中的ET-1、IL-6、TNF-α含量，操作步骤严格根据试剂盒说明书进行操作。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血气指标变化情况比较 治疗前，对照组及观察组的PaCO2、PaO2比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组及观察组的PaCO2均显著低于治疗前，且观察组显著低于对照组；治疗后，对照组及观察组的PaO2均显著高于治疗前，且观察组显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者治疗前后肺功能指标变化情况比较 治疗前，对照组及观察组的FEV1/预计值、FEV1/FVC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组及观察组的FEV1/预计值、FEV1/FVC均显著高于治疗前，且观察组显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者治疗前后血气指标变化情况比较

表2 两组患者治疗前后血气指标变化情况比较

2.3 两组患者治疗前后EBC中ET-1、IL-6、TNF-α含量变化情况 治疗前，对照组及观察组的ET-1、IL-6、TNF-α比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组及观察组的ET-1、IL-6、TNF-α均显著低于治疗前，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血气指标变化情况比较

3 讨论

近年来，炎症反应及其相关机制在COPD中的作用受到广大研究者的重视。马航等[4]研究表明，IL家族、TNF-α、中性粒细胞等炎性因子的聚集活化均可能是引起COPD炎症反应的重要组成因素。同时，肺部自身组织细胞的氧化应激反应也会造成局部呼吸道受损，进而引起相关炎性因子滞留于肺部，进一步加重炎性因子的聚集。炎症反应会导致内皮细胞功能出现紊乱，导致内皮细胞产生的白细胞介素、血管紧张素、内皮素、NO、各种生长因子等血管活性因子失衡。陈乐蓉等[5]研究表明，炎症反应有时不仅仅反映出COPD疾病的严重情况，更能进一步引起肺部血管收缩、重塑，而肺部内皮细胞功能的紊乱及炎症反应还会进一步加剧肺内动脉高压。

内皮素-1是迄今为止发现的缩血管能力最强的药物之一，其可以显著提升血管内阻力、刺激肺部血管呈持续收缩状态，并能进一步诱发肺血管的异常增生及重塑[6]。李小莉等[7]研究表明，肺部组织在感染、缺氧等因素影响下可刺激机体释放ET-1，并一定程度降低机体对ET-1的代谢，从而引起人体内ET-1水平升高，进一步加重缺氧及支气管痉挛现象，影响COPD的病情发展。

IL-6是活化的T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子，能使B细胞前体成为产生抗体的细胞，炎症反应时其可从血液中募集大量的中性粒细胞，且在炎症进行过程中，活化的细胞又不断地分泌出来，进一步加重了炎症反应。

TNF-α主要由单核细胞和巨噬细胞产生，可诱导炎症反应的发生，并能促进中性粒细胞黏附在呼吸道中。因此，ET-1、IL-6、TNF-α在COPD的发生发展中起重要作用。

以往对COPD病情的评估主要是通过采集动静脉血进行分析、行心脏彩超心功能检查、肺功能测定等，但实际上这些理化检查尚不足以直接反映COPD患者肺部的生化变化，因此，在临床实践中，往往仅能通过肺功能结果评价患者的真实肺部功能，这样可能造成一定偏差，影响了主管医师对患者预后的评价[8]。在临床中，肺功能指标较好的患者也会出现许多并发症，预后极差。因此，评价患者肺部真实的病理生理状态对COPD治疗方案的制定具有十分重要的意义。近年来，支气管肺泡灌洗、诱导痰、痰液收集等技术已被广泛用于氧化应激反应及气道炎症反应的评价，但上述检测技术存在有创、易感染、不易反复检查等缺陷[9]。

EBC的主要成分包括水蒸气、空气中悬浮颗粒、其他气体等。其采集的方式相对简单，且采集过程中不会对支气管及支气管黏膜造成创伤，因其主要通过气道进行采集，所以更能够充分反映气道黏膜液的生化改变，是一种可多次重复操作的呼吸道内衬液的检测手段[10]。此外，EBC的检测不参与疾病的病理生理过程，适用于各种病情及各年龄层的患者，且EBC的收集操作方便，不会对患者造成损失，患者在平静呼吸状态下即可完成检测，患者的配合度较高，并且在短时间内还可重复收集，有利于了解患者肺部的瞬时病理生理变化。既往研究显示，COPD患者的EBC中存在ET-1、IL-6、TNF-α水平升高现象，且ET-1、IL-6、TNF-α水平的升高与肺动脉收缩压存在正相关[11]。

前列地尔具有扩张血管的作用，其主要成分为前列腺素E1，该药具有广谱生物活性。肺循环是机体中前列腺素灭活与合成的重要场所，因此，前列地尔可有效降低肺动脉血管阻力，并能扩张肺血管[12]。Lipo PGE1能通过改善红细胞变形能力的方式降低血液黏度，进而改善微循环，增加缺血区的血流量和供血供氧。且Lipo PGE1属于前列地尔的脂微球载体制剂，可有效减少前列地尔对肺血管的刺激与炎症反应，进一步减少药物不良反应的发生[13]。

本研究结果表明，在平喘、化痰、解痉、吸氧、抗炎等常规治疗基础上加以Lipo PGE1治疗，对改善患者的通气功能、降低EBC中ET-1、IL-6、TNF-α水平均具有一定的疗效。分析原因可能是由于Lipo PGE1可通过改善血管内皮的功能，抑制ET-1等收缩血管因子的合成，减少了气管痉挛，并能避免肺血管的痉挛，从而改善患者的肺通气功能[14]。此外，Lipo PGE1还可能通过减少IL-6、TNF-α等炎症因子的产生，有效减轻炎症反应对机体内皮细胞的损伤，从而保证内皮细胞所产生的血管活性因子处于一种平衡状态，而这种平衡状态对减轻肺血管的重构及收缩、改善肺通气功能具有十分重要的作用[15]。

综上所述，前列地尔脂微球载体制剂治疗COPD患者，可有效改善患者的肺功能，并能有效降低EBC中ET-1、IL-6、TNF-α水平，EBC中ET-1、IL-6、TNF-α水平可作为COPD疗效的判断指标，具有重要的临床意义。

参考文献：

[1] 李婕,赵磊.前列地尔对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者呼气冷凝液中内皮素-1、白介素-6的影响[J].安徽医科大学学报,2017,52(6):892-896.

[2] 刘海平,黄平,杜秀芳.慢性阻塞性肺疾病急性加重患者血清和呼出气冷凝液中肺表面活性蛋白D与趋化因子配体18的表达及其临床意义[J].中国呼吸与危重监护杂志,2015,14(2):204-207.

[3] 陈云坤,冯英凯.GOLD2017新版指南要点解读[J].现代医药卫生,2017,33(4):481-483,486.

[4] 马航,何海艳,邱海艳,等.慢性阻塞性肺疾病合并肺高压患者血清及呼出气冷凝液中炎症因子变化及意义[J].南京医科大学学报(自然科学版),2013,33(1):97-101.

[5] 陈乐蓉,谷勇,邹禄如.慢性阻塞性肺疾病患者呼出气冷凝液中IL-8与8-异向前列腺素的变化及临床意义[J].实用临床医学,2013,14(7):3-5,14.

[6] 张旭东.呼出气冷凝液检测炎性指标监测在慢性阻塞性肺疾病患者中的临床应用[J].中国老年学杂志,2014,34(11):2988-2990.

[7] 李小莉,黄平,杜秀芳.COPD治疗期间呼出气冷凝液中细胞因子的变化及意义[J].临床肺科杂志,2014,19(7):1222-1224.

[8] 李小莉,黄平,杜秀芳.慢性阻塞性肺疾病治疗期间呼出气冷凝液中8-异前列腺素、IL-6、TNF-α的变化及与气道炎症的相关性研究[J].中国呼吸与危重监护杂志,2014,26(5):445-448.

[9] 石红,金邦贤.前列地尔脂微球载体制剂(PGE-1)对慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺动脉高压和动脉血气的影响[J].安徽医药,2014,33(11):1397-1398.

[10]何小双,许西琳,刘冬,等.慢性阻塞性肺疾病患者呼出气冷凝液中白介素8、白介素17水平及其与第1秒用力呼气末容积占预计值百分比的关系研究[J].中国全科医学,2016,19(1):63-67.

[11]陈金亮,陈建荣,蔡映云,等.COPD患者呼出气冷凝液中8-异前列腺素的检测及其意义[J].临床肺科杂志,2011,16(3):341-343.

[12]朱利清,张厚德,马伦,等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并高血压患者血浆和呼出气冷凝液Ang Ⅱ和ET-1检测的意义[J].广东医学,2011,32(16):2131-2133.

[13]孙健,沈巨信,周国忠,等.COPD患者呼出气冷凝液中8-异前列腺素及白细胞介素6水平的差异及临床意义[J].中国呼吸与危重监护杂志,2010,9(2):137-140.

[14]马雷,赵振江.慢性阻塞性肺疾病患者呼出气冷凝液中白细胞介素-6水平分析[J].中华实用诊断与治疗杂志,2015,31(9):924-925.

[15]晏斌林,顾为丽,杜娟,等.慢性阻塞性肺疾病患者呼出气冷凝液IL-17、IL-10、8-iso-PG的测定及临床意义[J].中国呼吸与危重监护杂志,2017,16(2):142-146.