一例顺铂联合培美曲塞治疗原发性恶性心包间皮瘤及文献分析

孙佳莹，马淑梅

1 病例资料

患者，男，53岁，半年来反复于睡眠中出现心前区闷痛伴气短，数分钟后好转，症状逐渐加重，发作频繁且持续时间长，2015年10月于我院住院治疗。查体双肺呼吸音清，心音弱，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音，双下肢无水肿。检验结果提示，血中性粒细胞百分比81%，CA-724升高10倍，D-二聚体609 μg/L，其余结果均未见明显异常。心电图未见异常；心脏彩超可见心尖部心包膜外附加强弱不等回声团，其内见较强点条样回声；MRI示心包腔内左室侧壁外方椭圆形肿物，上下缘与心包相延续，最大截面积约46 mm×25 mm，等T1稍长T2信号，其内信号略欠均匀，肿块界清，边缘光整(图1)；肺增强CT提示，病灶呈软组织密度，CT值约35 HU，显著强化，CT值约110 HU。心包中等量积液，CT值约26 HU，右心隔角区见软组织密度结节，显著强化，考虑为肿大淋巴结(图2)；全身PETCT示心包腔内弧形液体影，局部FDG代谢增高，SUVmax=14.96，左侧显著，周边见局部FDG代谢增高(图3)。行心包穿刺术，心包积液内找到瘤细胞，见成团间皮样核异质细胞，有异型；免疫组化CK(+)，BerEp4(+)，EMA(-)，TTF1(-)，Vim(-)，P63(-)，P40(-)，calretinin(-)，MC(少许+)，WT1(少许弱+)，D2-40(-)，Ki67(+约30%)(图4)。经充分术前准备后行全麻下心包肿瘤切除术，探查见心包大量血性积液，心包与心脏广泛黏连，尤以心尖部及左室侧壁为重，右侧心隔角处可见一大约1.5 cm×1.5 cm肿大淋巴结，左侧心包壁层可见一4 cm×4 cm大小肿物，质地硬，无活动度，于左室壁局部黏连，完整切除肿物及心隔角肿大淋巴结，病理示：心包肿物切面黄白、质中，镜下瘤细胞呈椭圆形编织状排列，内见上皮样细胞团，间质透明变性。免疫组化:Calretinin(上皮团部分+)；WT-1(上皮团+)；Vimentin(梭形细胞+)；CK(上皮团+)；D2-40(-)；CK5/6(-)；Ki-67(+约20%)。提示心包恶性间皮瘤(低度恶性)、心隔角淋巴结反应性增生(0/1)。见图5。

图1 患者术前MRI检查结果

图2 患者术前肺部增强CT检查结果

图3 患者术前PET-CT检查结果

图4 患者术前心包积液HE染色结果(100×)

注： 100倍光镜下可见异型细胞团，免疫组化：CK(+)，BerEp4(+)，EMA(-)，TTF1(-)，Vim(-)，P63(-)，P40(-)，calretinin(-)，MC(少许+)，WT1(少许弱+)，D2-40(-)，Ki67(+约30%)。结论：找到瘤细胞，考虑转移癌，结合临床

图5 患者术后5 d病理结果

注：瘤细胞椭圆形，编织状排列，内见一些上皮样细胞团，间质透明变性。免疫组化：Calretinin(上皮团部分+)，WT-1(上皮团+)，Vimentin(梭形细胞+)，CK(上皮团+)，D2-40(--)，CK5/6(-)，Ki-67(+约20%)。诊断：(心包)恶性间皮瘤(低度恶性)；(心膈角)淋巴结反应性增生(0/1)

术后3个月予患者培美曲塞1.0 d1联合顺铂20 mg d1～5化疗，治疗期间患者无明显诱因间断出现下腹部坠痛，无放射，排便后可缓解，全腹CT示腹膜及大网膜增厚，可见癌结节，3个疗程后，患者自觉腹部胀痛加重，食欲不振，乏力，行全腹CT示腹腔大量积液，网膜及腹膜病灶较前增多增大，提示病情全面进展，行腹腔穿刺术及放腹水治疗，腹水中找到瘤细胞，呈小巢状、片状排列，免疫组化：BerEp4(-)；CK5/6(+)；D2-40(+)；MOC31(-)；calretinin(+)；Ki-67(约60%+)；WT-1(-)。予贝伐单抗300 mg腹腔灌注，腹水控制尚可，精神状态较前好转，后患者放弃继续治疗。因患者病情全面进展，病情发展迅速，存在多处转移及腹腔积液，呕吐严重，预后极差，于发病7个月后死亡。

2 讨论

世界卫生组织(WHO)将恶性间皮瘤归类为弥漫型和局限型2种，原发性心包间皮瘤(PPM)以弥漫型为主，多来自间皮细胞的分化。流行病学调查发现，PPM是一种十分罕见的疾病，约占所有间皮瘤的1%[1]，其恶性度较高，平均生存率仅为5～7个月[2]。

关于恶性间皮瘤的病因，研究表明，胸膜及腹膜间皮瘤与接触石棉相关，而PPM与石棉接触之间的联系较模糊，发病原因仍不明确[3]。既往研究报道，石棉暴露的患者间皮瘤发生率为21.4%(3/14)[4-5]。某高度工业化地区2000-2009年间，7例心包间皮瘤患者中5例有石棉接触史[6]。另外，有报道，p16缺失是恶性胸膜间皮瘤患者的预后因素，是否与PPM相关仍未知[7]。

原发性恶性心包间皮瘤通常以呼吸困难、心脏扩大、心动过速为主要症状，心电图、超声心动图、CT等多提示心脏扩大伴积液。部分临床症状往往是隐匿和非特异的，甚至部分影像学检查仍不明确[8]，细胞学检测敏感性仅为20%[9]，200例患者中仅25%患者于生前确诊。

本例患者以类似不稳定心绞痛症状为主要表现，伴大量心包积液，与多数心包间皮瘤发作症状不同，可能与肿瘤侵袭冠状动脉，造成冠脉狭窄引起相关症状有关，因发作症状不典型，造成早期未明确诊断的主要原因，且患者否认相关工业接触及肿瘤家族史，具体患病原因未知。该类患者目前预后较差，现有治疗方法如手术、放疗、化疗均不能带来良好的生存获益[10]，化疗和肿瘤细胞减灭术是目前最好的治疗选择，顺铂联合培美曲塞具有显著的生存优势，可作为一线治疗[11-12]，而多数患者发现病变时已发生远处转移。此类恶性肿瘤应早发现、早诊断、早治疗，对于肿瘤晚期患者，治疗目的应以减少患者痛苦，改善患者生存质量为主。此类病例较少见，临床医生和病理学家认为其仍是一类可诊断的心包肿瘤，为发现这种罕见疾病的早期诊断方法，必须积累临床和病理诊断结果。

参考文献：

[1] Travis WD,Brambilla E,Burke AP,et al.Introduction to the 2015 World Health Organization classification of tumors of the lung,pleura,thymus,and heart[J].J Thorac Oncol,2015,10(9):1240-1242.

[2] Mirabelli D,Roberti S,Gangemi M,et al.Survival of peritoneal malignant mesothelioma in Italy:a population-based study[J].Int J Cancer,2009,124(1):194-200.

[3] Emami H,Ilbeigi A,Khodadad K.An overview of asbestos and malignant pleural mesothelioma:an Iranian perspective[J].Asian Pac J Cancer Prev,2017,18(10):2619-2623.

[4] Murai Y.Malignant mesothelioma in Japan:analysis of registered autopsy cases[J].Arch Environ Health,2001,56(1):84-88.

[5] Thomason R,Schlegel W,Lucca M,et al.Primary malignant mesothelioma of the pericardium:case report and literature review[J].Tex Heart Inst J,1994,21(2):170-174.

[6] Nilsson A,Rasmuson T.Primary pericardial mesothelioma:report of a patient and literature review[J].Case Rep Oncol,2009,2(2):125-132.

[7] Wu D,Hiroshima K,Matsumoto S,et al.Diagnostic usefulness of p16/CDKN2A FISH in distinguishing between sarcomatoid mesothelioma and fibrous pleuritis[J].Am J Clin Pathol,2013,139(1):39-46.

[8] Ushio R,Yamamoto M,Shibata Y,et al.An autopsy case report of malignant pleural mesothelioma with deciduoid features[J].Intern Med,2015,54(22):2915-2917.

[9] Nilsson A,Rasmuson T.Primary pericardial mesothelioma:report of a patient and literature review[J].Case Rep Oncol,2009,2(2):125-132.

[10]Godar M,Liu J,Zhang P,et al.Primary pericardial mesothelioma:a rare entity[J].Case Rep Oncol Med,2013,2013:283601.

[11]Wolff-Bar M,Dujovny T,Vlodavsky E,et al.An 8-year-old child with malignant deciduoid mesothelioma of the abdomen:report of a case and review of the literature[J].Pediatr Dev Pathol,2015,18(4):327-330.

[12]Kim JS,Lim SY,Hwang J,et al.A case report of primary pericardial malignant mesothelioma treated with pemetrexed and cisplatin[J].J Korean Med Sci,2017,32(11):1879-1884.