心力衰竭患者血清五聚素-3、基质金属蛋白酶-9和细胞间黏附因子-1的表达及意义

李 强 梁 波 秦丽丽 王艳霞

(齐齐哈尔医学院附属第二医院心血管内科，黑龙江 齐齐哈尔 161000)

慢性心力衰竭是各种心脏疾病的严重恶化和终末阶段，其5年生存率仅为10%〔1〕。目前已明确心室重构是引起病变的重要机制之一。心脏重构的基础是心肌细胞和细胞外基质的变化，尤其是细胞外基质的重构是引起心肌异常僵硬及泵衰竭的重要因素〔2〕。血清中相关蛋白的表达升高与病变的形成和进展有关。五聚素(PTX)-3属于长链五聚体蛋白体，是慢性炎症反应的相关蛋白，其高表达对间质反应有一定作用〔3〕。基质金属蛋白酶(MMP)-9是MMPs家族的重要成员，可以引起基质降解和重构〔4〕。细胞间黏附因子(ICAM)-1在缺血性损伤的病变中表达上调，能介导单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和内皮细胞黏附〔5〕。本研究关注心力衰竭患者血清中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表达，分析三者的关系及临床价值。

1 资料与方法

1.1临床资料 2016年1～12月齐齐哈尔医学院附属第二医院确诊为心力衰竭的患者69例为观察组，纳入标准：①患者均符合Framinham心力衰竭的诊断标准。②临床随访资料完整。排除标准：①伴有风湿免疫性疾病及感染的患者；②先天性心脏疾病史； ③恶性肿瘤。其中男37例，女32例，年龄52～88岁，平均64.3岁。心功能分级按纽约心脏病学会(NYHA)分级。19例经体检证实无明显器质性疾病的成人血清标本为对照组，其中男10例，女9例，年龄55～73岁，平均61.6岁。两组常规资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2PTX-3、MMP-9和ICAM-1的检测 收集晨起空腹静脉血3 ml，2 000 r/min离心后，分离血清，并放于-20℃冰箱中保存，样本均于1个月内集中检测。PTX-3、MMP-9和ICAM-1检测均采用酶联免疫吸附(ELISA)法，严格按说明书操作，做好质控工作。

1.3左室射血分数(LVEF)的测量 应用超声仪，患者取左侧卧位，平静呼吸，心尖四腔心切面测量右房内径、右室内径，辛普森法测得LVEF。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0统计软件进行t、F检验及线性相关分析。

2 结 果

2.1两组血清中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表达的比较 两组血清中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表达差异有统计学意义(P<0.000 1)。见表1。

表1 两组血清中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表达的比较

2.2观察组不同临床特征分组中患者血清PTX-3、MMP-9和ICAM-1表达的差异 观察组中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表达与心衰分级和不同LVEF分组相关。见表2。

2.3观察组中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表达的相关性分析 PTX-3、MMP-9和ICAM-1无明显相关性(P>0.05)。

表2 观察组不同临床特征分组患者血清中PTX-3、 MMP-9和ICAM-1表达差异

3 讨 论

心力衰竭病变形成中，急性心肌梗死和慢性心肌缺血是重要原因，这些病变可以引起心肌损伤、心肌细胞凋亡、细胞外基质的降解、间质中的炎性反应及相关组织结构的变化，最终引起心室重构〔6,7〕。

本研究结果提示PTX-3、MMP-9和ICAM-1三者异常表达参与心力衰竭的形成过程中。三者表达升高参与病变进展，即持续性PTX-3、MMP-9和ICAM-1高表达预示着病变的进展状态。PTX是一类含有382个氨基酸的蛋白，是由5个相同的亚基依靠非共价键形成的环状五聚体。PTX-3是PTXs家族的重要成员，包括一个N末端和一个C末端区域，可能具有多种生物学功能，包括参与免疫性的防御、粥样斑块的形成、细胞自身调控的凋亡与血管生长的作用等。PTX-3在体内可以由平滑肌细胞和成纤维细胞产生，基质病变及炎症反应刺激使巨噬细胞分泌PTX-3。PTX-3作为间质炎性反应及基质损伤的敏感性物质，对预示潜在性的心肌损伤和梗死的形成有一定价值〔8〕。PTX-3表达升高时可以激活一氧化氮(NO)和环磷酸鸟苷(cGMP)，引起相关信号通路的活性降低，使缺血性损伤加重。MMPs是一组能特异性降解细胞外基质的锌离子依赖的酶，可以降解间质中的以Ⅳ型胶原为主的相关成分，心脏持续性病变的病理状态下MMP-9被激活。心肌梗死病变修复过程中心肌损害是心室重塑的一个决定因素〔9〕。研究显示MMP-9可以降解正常的胶原蛋白并调节缺乏连接结构的纤维性间质合成，破坏心脏纤维胶原网络，引起左室扩张及球形扩大。在脑缺血并缺氧的环境下，MMP-9表达升高对缺血区新生血管的形成有一定影响〔10〕。心衰时MMPs升高的原因有：①炎性因子水平升高，如肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-1升高是MMP基因表达的重要调节因子，可以调控MMP转录的增加，使MMP-9的活性更高〔11〕。②循环中的儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ等可以引起蛋白激酶C受体介导增加，也可以诱导MMP-9的转录，并减少抑制酶(TIMP)的分泌〔12〕。③心衰时的缺血缺氧状态可以诱导MMP-9的分泌〔13〕。④机械应力及室壁张力的增加，即拉长的心肌纤维可以诱导MMP-9表达〔14〕。以上因素均参与MMP-9介导的心室重构中。ICAM-1属于免疫球蛋白超家族成员，其基因启动子包含核因子等转录因子结合的位点，人的ICAM-1定位于染色体19p13.3～13.2区，其表达的蛋白为76～114 kD的单链糖蛋白，胞外区含484个氨基酸残基，在炎性因子的作用下，ICAM-1在许多类型细胞中表达上调，并表现出多种生物学功能，如参与细胞毒性T细胞、自然杀伤(NK)细胞介导的杀伤过程；参与辅助性T细胞的功能，引起机体的抗体应答；参与淋巴细胞与基质细胞的作用〔15〕。心衰的发生可能是以ICAM-1为中心并介导心脏炎症反应形成，可引起心肌结构的明显破坏、心室的重塑，并进而影响心脏的功能，加重心衰〔16〕。ICAM-1的水平可以判定心肌炎症反应和心衰的严重程度〔17,18〕。PTX-3、MMP-9和ICAM-1含量有效下降，炎性因子减少，引起红细胞变形减少，可以在一定程度上缓解缺氧，减轻基质细胞损伤。同时使血液黏附作用减弱，纤维蛋白原生成量减少，减轻缺血性病变，也可以在一定程度上引起炎性活化作用的下降，使内环境中黏附相关的炎性因子趋于动态平衡。本文结果提示PTX-3、MMP-9和ICAM-1三者无明显协同效应。因此，三者在血清中的表达、分泌量及作用途径可能是通过单独的机制影响心衰进程的，其具体机制有待更多实验证实。

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