尼群地平联合氢氯噻嗪或倍他乐克对随诊间血压变异性的影响

王喜冰 李 晶 赵杰敏 唐沂迁 赵 昕

(吉林大学第一医院心血管内科,吉林 长春 130021)

人体血压水平受生理、病理、精神或环境等因素的影响而不断地波动，血压变异性(BPV)〔1〕指一定时间内血压波动的程度。按照观察时间的长短，BPV分为短时BPV(心动周期变异、数分钟血压变异、24 h血压变异)和长时BPV(数日随诊间变异、季节之间变异或每次随诊间变异)。相关研究〔2，3〕发现，BPV与心血管不良事件相关。Rothwell等〔4〕发现，长时BPV相比平均血压或短时BPV对心血管不良事件有更好的预测价值。高血压患者的BPV受不同类降压药物影响，ASCOT-BPLA实验〔5〕发现，钙离子受体拮抗剂(CCB)能够降低BPV，而β受体阻滞剂却增加BPV。但联合降压治疗对BPV的影响尚不清楚。本研究以尼群地平为基础，对比联合氢氯噻嗪和联合倍他乐克对BPV的影响和降压效果。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取国家“十二五”农村基本医疗卫生关键技术研究项目中吉林省东丰县和靖宇县2级及以上高血压患者400例。入选标准：①年龄18～70岁；②原发性高血压2级及以上〔收缩压≥160 mmHg或舒张压(DBP)≥90 mmHg〕或正在服用降压药物治疗但SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg；③受试者自愿参加并遵守研究规程，签署知情同意书。受试者的体检、表格填写、实验室检查均由经过培训的医护人员完成，经过2 w的药物洗脱后被随机分为尼群地平联合氢氯噻嗪组与尼群地平联合倍他乐克组。尼群地平联合氢氯噻嗪组200例，随访血压资料不完整21例，予以排除，最终179例，年龄(56.86±8.69)岁，男77例(43%)，女102例(57%)；尼群地平联合倍他乐克组200例，随访血压资料不完整18例，予以排除，最终182例，平均年龄(56.02±8.76)岁，男75人(41.2%)，女107人(58.8%)。

1.2血压的测量及诊断 测量血压：应用汞柱血压计，测量坐位右上臂血压，观察对象于测量前30 min内禁止吸烟、饮茶及咖啡，测量前静坐5 min。连续测量3次，每次间隔30 s以上，最终记录3次测量的平均值。疗效判断标准参照卫生部高血压疗效评定标准〔6〕：DBP下降水平不低于10 mmHg或降至正常水平或SBP下降水平不低于20 mmHg为显效；DBP或SBP下降水平在10～20 mmHg为有效；血压下降水平未达到有效标准或有明显升高为无效；总有效率=有效率+显效率。随诊间HPV用收缩压标准差(SSD)及收缩压变异系数(SCV)表示。

1.3随访 随访6个月，分别在第1天和第2、4、6、8周末及第4、6个月末进行随访，第1次为导入期随访，第2次随访中受试者以1∶1的比例随机分配至上述治疗组。对第2、4、6、8周末血压控制不满意受试者的药物剂量进行调整，如第6周仍不满意，加用卡托普利。见图1。

A1：尼群地平10 mg，1次/d；氢氯噻嗪12.5 mg，1次/d；A2：尼群地平10 mg，2次/d；氢氯噻嗪12.5 mg，1次/d；A3：尼群地平10 mg，2次/d；氢氯噻嗪12.5 mg，2次/d；A4：加用卡托普利，每次12.5 mg，2次/d；A5：加用卡托普利，每次25 mg，2次/d；B1：尼群地平10 mg，1次/d；倍他乐克12.5 mg，2次/d；B2：尼群地平10 mg，2次/d；倍他乐克12.5 mg，2次/d；B3：尼群地平10 mg，2次/d；倍他乐克25 mg，2次/d；B4：加用卡托普利，每次12.5 mg，2次/d；B5：加用卡托普利，每次25 mg，2次/d图1 药物治疗滴定程序

2 结 果

2.1两组基线资料比较 两组患者年龄、空腹血糖(FPG)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、基线SBP、舒张压DBP、体重指数(BMI)比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2两组随诊间SBP变异性比较 尼群地平联合氢氯噻嗪组SSD为(7.63±4.52)mmHg，SCV为(5.49±3.12)%，尼群地平联合倍他乐克组SSD为(7.94±4.66)mmHg，SCV为(5.72±3.18)%，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3两组治疗效果比较

2.3.1两组治疗后血压 经过6个月随访，两组治疗后血压较治疗前明显降低(P<0.01)，两组间治疗后SBP、DBP差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3.2两组治疗有效率比较 经过6个月随访，尼群地平联合氢氯噻嗪组160例达到有效，尼群地平联合倍他乐克组161例达到有效，两者之间总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。 见表3。

表1 两组临床资料比较

表2 两组治疗前后血压比较

与同组治疗前比较：1)P=0.000

表3 两组治疗有效率比较〔n(%)〕

3 讨 论

高血压的治疗正逐渐迈入时间治疗学阶段，强调药物调控的血压和已知或预期的血压昼夜变化同步，即追求药物具有24 h持续稳定的降压效果〔7〕。因此，需要关注药物对HPV的影响。目前，临床常用的降压药物主要包括钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、利尿剂。对老年高血压患者，钙离子拮抗剂、ACEI/ARB、小剂量利尿剂可作为单药治疗的一线方案，但对单药治疗效果不佳者可推荐上述药物联合治疗〔8〕。对于单药治疗，钙离子拮抗剂降低HPV的作用得到广泛认可。ASCOT-BPLA试验表明，氨氯地平组SSD低于阿替洛尔组〔5〕，而另一项Meta分析也表明，钙离子拮抗剂和利尿剂降低SBP变异性，β体阻滞剂和ACEI/ARB增加SBP变异性〔9〕，但联合降压药的组合和剂量对于SBP变异性的影响仍待明确〔10〕。

本研究结果表明这两种联合治疗方案均可良好控制吉林省农村地区2级及以上高血压患者血压。以往研究〔10〕发现，钙离子拮抗剂联合β受体阻滞剂与联合其他类降压药物相比，HPV基本相同，这表明钙离子拮抗剂可以部分抵消β受体阻滞剂的作用，本研究中两种方案对随诊间SBP变异性影响无差异，符合上述观点。然而Umemoto等〔11〕证实，贝尼地平联合噻嗪类利尿剂比贝尼地平联合β受体阻滞剂更能降低SBP变异性，这是因为贝尼地平除了具有L-型钙离子通道阻滞剂的扩血管作用外，还具有阻断肾小球动脉T-型钙离子通道的作用，从而减少醛固酮的产生和释放，与噻嗪类利尿剂联合后可更好地降低总外周阻力〔12〕。虽然上述试验证明了各种降压药对HPV的影响，但HPV波动机制尚不清楚。ASCORT-BPLA试验提出，外周血管顺应性的改变是其主要机制，阿替洛尔通过收缩血管降低血管顺应性，而氨氯地平通过舒张血管增加血管顺应性〔5〕；而Muntner等〔13〕认为主要机制是脉压改变，脉压每增加10 mmHg，SSD增加0.37 mmHg。总之，关于血压变异性波动机制仍待进一步研究。

Mancia等〔14〕的实验表明，药物依从性是HPV的重要影响因素，治疗药物依从性越差，HPV越大。除此之外，随访次数、每次随访时血压测量次数、随访间期都会影响HPV，季节变换、血压测量方法、药物滴定等也都是影响因素。本研究将未按时随访、失访、自行停药、自行更改药物剂量、服用规定以外药物的患者排除，故治疗依从性对本研究结果的影响不大。不同于固定剂量联合治疗，本研究的试验设计中采用药物滴定，因此也避免了季节温度变化、药物剂量不足及患者状态改变对HPV的影响。

本研究具有一定局限性，首先，由于研究对象为吉林省东丰县和靖宇县2级及以上高血压患者，限定了人群，导致样本量减少，所得结果不能代表整个农村地区高血压人群HPV情况；其次，SCV、SSD受极端值影响较大，与随访时间长短相关，代表HPV意义有限。理论上独立于均值的变异系数(VIM)不受血压水平影响，但由于公式计算过程复杂，不适合临床研究〔1〕；第三，本研究由于随访时间较短、样本量少，心血管不良事件或脑卒中患者未暴露，未能探讨两组SBP变异性与农村地区心血管不良事件、脑卒中的关系。

高血压降压治疗目标，不应仅局限于血压的降低，更应关注HPV的变化，从而减缓靶器官损害，降低心血管事件及脑卒中发生率。本研究中两种治疗方案对总有效率、HPV的影响无明显差异，均适用于农村地区2级及以上高血压患者的治疗。然而，SSD和SCV尚无准确参考范围，我们无法评定两组SBP变异性是否达到预期标准，希望今后的研究中能够得出显著降低心血管事件的SSD和SCV参考值。

4 参考文献

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3Rossignol P，Kessler M，Zannad F.Visit-to-visit blood pressure variability and risk for progression of cardiovascular and renal diseases〔J〕.Curr Opin Nephrol Hypertens，2013；22(1)：59-64.

4Rothwell PM，Howard SC，Dolan E，etal.Prognostic significance of visit-to-visit variability，maximum systolic blood pressure，and episodic hypertension〔J〕.Lancet，2010；375(9718)：895-905.

5Rothwell PM，Howard SC，Dolan E，etal.Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke〔J〕.Lancet Neurol，2010；9(5)：469-80.

6黄宏伟，王 雁.贝那普利联合氨氯地平治疗高血压的降压效果观察〔J〕.中国医学创新，2016；13(15)：115-7.

7孙瑜婧，曹平良.血压变异及抗高血压药对血压变异的影响〔J〕.实用临床医学，2012；13(2)：133-5，138.

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9Webb AJ，Fischer U，Mehta Z，etal.Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Lancet，2010；375(9718)：906-15.

10Webb AJ，Rothwell PM.Effect of dose and combination of antihypertensives on interindividual blood pressure variability：a systematic review〔J〕.Stroke，2011；42(10)：2860-5.

11Umemoto S，Ogihara T，Matsuzaki M，etal.Effects of calcium channel blocker-based combinations on intra-individual blood pressure variability：post hoc analysis of the COPE trial〔J〕.Hypertens Res，2016；39(1)：46-53.

12Abe M，Okada K，Maruyama N，etal.Benidipine reduces albuminuria and plasma aldosterone in mild-to-moderate stage chronic kidney disease with albuminuria〔J〕.Hypertens Res，2011；34(2)：268-73.

13Muntner P，Shimbo D，Tonelli M，etal.The relationship between visit-to-visit variability in systolic blood pressure and all-cause mortality in the general population：findings from NHANES Ⅲ，1988 to 1994〔J〕.Hypertension，2011；57(2)：160-6.

14Mancia G.Visit-to-visit blood pressure variability：an insight into the mechanisms〔J〕.Hypertension，2016；68(1)：32-3.