雷珠单抗治疗渗出型老年性黄斑变性的观察

陈媛

(南昌大学第四附属医院眼科，南昌 330003)

老年性黄斑变性 （age-related macular degeneration，AMD）[1]的特点为进行性视功能损伤。随着我国人口老龄化，该病发病率亦逐渐上升。其中渗出型AMD是老年人视力丧失的常见原因，发病机制复杂，渗出型AMD患者视力丧失的重要原因为脉络膜新生血管形成（choroidal neovascularization，CNV），而在渗出型AMD中新生血管的生成和渗漏中起到重要作用的是血管内皮生 长 因 子 （vascular endothelial growth factor，VEGF），破坏血-视网膜屏障[2]，其中 VEGF-A 是主要因子[3]。雷珠单抗是一种高亲和性重组人源化单克隆抗体的抗VEGF制剂，可与所有生物活性形式的VEGF结合[4]，达到抑制脉络膜新生血管的目的，从而改善视功能。2012年在我国上市后，已经成为治疗渗出型AMD的主流方法。相对于既往的光动力疗法，规避了治疗后对周围组织损伤及黄斑区瘢痕形成所造成的视力恢复有限的问题，并具备术后无需避光，损伤小，操作简单等优势。但其主要缺点为价高，且需多次注射，限制其推广使用，那么我们采用3次加必要时 （3 times+pro re nata，3+PRN）的治疗方案[5-7]，观察研究雷珠单抗对于渗出型AMD的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年7月至2017年9月收治的渗出型AMD患者进行回顾性分析，均行眼底血管荧光造影 （fundus flurescein angiography，FFA）及相干光学断层扫描 （optical coherence tomography，OCT）确诊。 患者 26 例（26 眼），女性 5人共5眼，男性 21人共 21眼，年龄（70.47±8.97）岁。治疗前对患眼行最佳矫正视力（BCVA）、眼压、FFA及OCT等检查。采用ETDRS视力表，治疗前ETDRS视力平均字母数为(18.65±17.41)个；黄斑中心区视网膜厚度 (central macular retinalthickness，CMRT)平均值为(298.91±56.30)μm。眼底检查：黄斑区硬性渗出及出血灶（图1A）。FFA检查：黄斑区强荧光团、边界欠清，出血呈荧光遮蔽(图1B)。OCT检查：黄斑区新生血管突破视网膜色素上皮层（RPE），色素上皮下高反射信号团，伴视网膜神经上皮层水肿、脱离，CMRT增加(图1C)。本研究排除了既往接受过光动力疗法、视网膜激光光凝术、多次注药及合并其他眼病患者。

图1 A示渗出型AMD在治疗前的眼底照相；B示治疗前FFA图像；C示治疗后黄斑OCT图像；D示治疗前黄斑区OCT图像

1.2 治疗方法 术前3日起给予患者术眼滴妥布霉素滴眼液及左氧氟沙星滴眼液、每2h1次，预防术后眼内感染。术中消毒铺巾，给予术眼盐酸丙美卡因滴眼液表麻2次，包手术粘贴膜，将上下睑缘睫毛包于粘贴膜内，置开睑器，将5%聚维酮碘溶液滴入结膜囊内维持90s后，再以0.9%氯化钠注射液充分冲洗结膜囊，以量角规测量后，距角巩缘3.5㎜处，用4号半针头的注射器垂直于巩膜面进针，向玻璃体腔内注入浓度为10mg/ml的雷珠单抗注射液0.05ml，缓慢抽出注射针，并用无菌棉签轻按针口，术毕，术眼瞳孔正常，指测眼压正常，涂入典必殊眼膏包扎术眼。根据PrONTO研究标准[8]：若在复查中OCT显示视网膜下或视网膜内积液存在，且视力下降 ETDRS≥5个字母；OCT显示CMRT增加≥100μm；FFA显示CNV病灶渗漏增加或新病灶出现；黄斑区新鲜出血灶则需要重复注药。每次注射后1d、3d、1周及每个月行视力、眼压、眼底检查、裂隙灯检查及OCT检查，必要时行FFA检查。观察临床治疗效果及局部、全身并发症发生的情况。

1.3 统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件分析比较治疗前、治疗后CMRT和ETDRS数据，采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

患者每只眼注射平均（4.50±1.29）次。 其中，19眼接受3次治疗，2眼接受4次治疗，4眼接受5次治疗，3眼接受6次治疗。至末次随访时，患者未出现化脓性眼内炎、青光眼、白内障、玻璃体出血、视网膜损伤等并发症。治疗后眼底黄斑区水肿逐渐减轻、出血吸收；OCT检查：黄斑区视网膜下积液逐渐减少、神经上皮层脱离好转甚至消失，黄斑水肿减轻 (图1D)。采用ETDRS视力表，治疗前ETDRS视力平均字母数为(18.65±17.41)个，与治疗后ETDRS视力平均字母数为(37.69±18.34)个比较具有统计学意义（t=0.0001，P＜0.05）；经 OCT 测量治疗前平均 CMRT 为（298.91±56.30）μm，与治疗后6个月的平均CMRT为（230.83±38.07）μm比较(t=0.0001，P＜0.05)具有统计学意义。

3 讨论

渗出型老年性黄斑变性主要病理改变为脉络膜新生血管的形成及黄斑水肿，造成视功能损伤，所以有效控制或抑制脉络膜新生血管的生成和发展和消退黄斑水肿是治疗湿性AMD的关键[9，10]。黄斑水肿与血-视网膜屏障的破坏相关，关键因素为VEGF浓度的增加[11]，VEGF的渗透作用是组胺的5000倍[12]。

目前临床上治疗该病的主要方法有光动力学疗法(photodynarnictherapy，PDT)，类固醇激素及眼内注射抗VEGF药物治疗等。临床上应用的抗VEGF药物主要有VEGF单克隆抗体、受体融合蛋白及寡核苷酸适体。雷珠单抗为单克隆抗体，通过单靶点竞争抑制VEGF.A受体结合来发挥作用，有效地降低血管通透性，促进渗液吸收，减轻黄斑水肿，促进脱离的PRE复位，维持甚至改善视力[13-15]。

本研究在治疗过程中亦有患者视力提高程度有限，原因大多数为发病时间过长，错过最佳治疗时机，或者黄斑区形成与原发病发展有关的瘢痕病灶、增殖膜。虽然提高程度有限，但在总体上仍有效维护了部分视功能，避免进一步下降。

眼内注射雷珠单抗常见的不良反应和并发症有眼部充血、医源性白内障，玻璃体出血、视网膜裂孔甚至脱离，而最为破坏性的为感染性眼内炎，会对患者造成不可逆的视功能损害，所以在围手术期得充分做好相关预防感染措施，术中严格按照无菌手术操作。而对患有严重全身血管阻塞性疾病的患者应慎重选择该治疗方案，因该药有加重阻塞性疾病的风险，在本研究中，并未出现明显的全身和局部并发症。

总之，雷珠单抗在渗出型AMD的治疗效果是确切的，可有效减轻黄斑水肿，促进积血吸收，改善视功能，提高稳定视力，并发症少。但在实际的临床过程中，由于患者经济条件限制，没有完成初始治疗，或者不能继续按需治疗，使病情反复。由于本研究样本量少，随访时间短，其效果需要更大样本、长期和对比研究，深入探讨最佳治疗方案和时机。

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