心脏手术中严重鱼精蛋白过敏的救治

叶家欣，徐 航，熊剑秋，骆 璇，陈 杨，葛 敏，王东进

鱼精蛋白是一种从鱼类成熟精巢组织中提取的强碱性阳离子多肽,能有效拮抗肝素的抗凝作用,广泛应用于心脏外科体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)过程中。国内报导鱼精蛋白过敏反应发生率为2.7%～5.8%,中重度反应者死亡率为20%,严重反应死亡率可达70%。国外报导过敏反应的发生率0.06%～10.7%,严重反应的发生率为0.13%［1-2］。

本中心在2015年1月至2017年10月间,成人心脏手术中共发生5例严重鱼精蛋白过敏,均抢救成功,现总结经验如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年1月至2017年10月,共发生严重鱼精蛋白过敏5例,均为男性,年龄48～77岁,体重79～87 kg,其中主动脉夹层(Stanford A型)4例,重度主动脉瓣狭窄1例。

1.2 手术方式 所有患者均在气管插管和静脉复合麻醉下进行手术操作,全身肝素化后开始体外转流。术中肝素化初始剂量3 mg/kg,激活凝血时间(activated clotting time,ACT)＞480 s。 术中监测ACT值,如ACT值 ＜480 s追加肝素。体外循环结束时将鱼精蛋白从中心静脉缓慢推注,用量为初始肝素剂量的1.2倍。并根据ACT值追加鱼精蛋白,使ACT值恢复或接近生理值。患者手术方式和CPB时间,以及升主动脉阻断时间等信息详见表1。

1.3 过敏表现 本组患者严重鱼精蛋白过敏是在注射过程中(微量泵泵入)15～25(19.2)min内发生,5例均出现血压迅速下降,右心室膨胀,心率减慢甚至发生恶性心律失常,伴有突发的呼吸道阻力升高,1例出现心肌收缩乏力,4例出现肺动脉压升高,2例出现气道大量浆液性渗出,4例出现氧合明显下降。

1.4 抢救处理和后续治疗 立即停止鱼精蛋白给药,给予去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺静脉输注,并予加压通气及心脏按摩。待心脏搏动好转,血压回升后继续静脉持续给予肾上腺素［0.15～0.3 μg/(kg·min)］,去甲肾上腺素 ［0.6～1.0 μg/(kg·min)］,多巴胺［3～8 μg/(kg·min)］,2 例给予垂体后叶素5～8 U/h及米力农［0.38～0.5 μg/(kg·min)］,并给予钙剂和小剂量地塞米松。术后患者均转入心外重症监护室继续治疗,呼吸机辅助通气,未苏醒时使用间歇正压通气,恢复自主呼吸后使用同步间歇指令通气或双水平气道正压通气模式,潮气量6～8 ml/kg,同时监测心率、心律、血压、经皮氧饱和度、尿量,并予床旁胸片了解肺血及心影情况,3例给予留置Swan-Ganz漂浮导管,监测心输出量。床旁超声心动图检查以了解心脏搏出等情况。

2 结 果

2例在上述处理后趋于平稳,另有3例在短时间内无明显好转,其中1例肝素化后二次转机,3例均重新肝素化后采用体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)技术,辅助循环后顺利撤机。4例给予连续肾替代治疗(continuous kidney substitution treatment,CRRT),其中1例行血浆置换清除肝素。5例患者严重过敏反应均抢救成功。

最终,2例患者因急性主动脉夹层导致术前意识丧失,术后持续昏迷,最终判定脑死亡。1例患者因主动脉夹层出现下肢并发症,双侧小腿出现骨筋膜综合征,行切开减压,后家属要求转至当地医院继续治疗。见表2。

3 讨 论

鱼精蛋白是从雄鲑鱼和鲱鱼生殖腺中提取的,富含精氨酸,呈强碱性［3］。鱼精蛋白可以与肝素分子中的聚戊糖序列牢固结合,解离肝素与抗凝血酶Ⅲ的复合物,是肝素唯一的拮抗剂。鱼精蛋白是行心脏手术撤离CPB的关键,也是恢复正常生理循环的重要环节,但其引发的过敏反应也时有报道,包括低血压、心率减慢、气道阻力升高、肺动脉压力增加等。主要分4型:Ⅰ型:快速给药反应,动脉或静脉给药时所出现的短暂血压下降,对有低血容量和左心功能不全者更易发生。Ⅱ型:过敏样反应,可再分为过敏毒素反应,即刻过敏反应,迟发过敏样反应。Ⅲ型:灾难性肺血管痉挛反应,在少量鱼精蛋白注射后便可即刻发生,之前可无鱼精蛋白接触史,对有肺动脉高压和肺循环异常者尤易发生。Ⅳ型:延迟性非心源性肺水肿型。表现为气管内溢出大量粉红色泡沫痰［4］。各型鱼精蛋白过敏反应临床表现可交错存在,但血压下降是共同的,以收缩压下降程度,又分为轻度,收缩压下降小于30 mm Hg,中度为收缩压下降30～50 mm Hg,及重度反应指收缩压下降大于50 mm Hg。其发生机制公认的有:①和抗体结合产生Ⅰ型变态反应；②激活免疫系统。一旦发生不良反应,不再使用是最重要的,也可使用肝素结合鱼精蛋白以抗过敏。目前有少数研究提出使用比伐卢定替代肝素［5-6］,避免发生鱼精蛋白的不良反应,但心脏手术方面仍未获得大样本临床研究支持,目前肝素使用仍是心脏手术中使用抗凝药物的主流。

表1 患者一般临床资料(n＝5)

表2 患者术后临床情况和转归(n＝5)

鉴于此,总结预防措施如下:术前详细询问药物过敏史,包括有无鱼类、海鲜、胰岛素(低鱼精蛋白胰锌胰岛素、中性鱼精蛋白胰岛素)过敏史,输精管切除术,有无鱼精蛋白接触史。有过敏倾向的高危患者,使用前给予地塞米松、钙剂［7］,适当加深麻醉深度。采取外周静脉微量泵入法给药。对于心功能差或肺高压者,可考虑经由主动脉或左房注入,能避免对心肌直接抑制作用。使用时,缓慢给药,观察血压、心率、呼吸,有条件可监测气道压可以预警不良反应［8］。合理用量,反复监测ACT,避免鱼精蛋白过量。

一旦发生不良反应后的抢救措施:①立即停止使用鱼精蛋白,给予肝素拮抗,必要时重建体外循环。②应用血管活性药物维持循环,改善脏器灌注。③应用激素及抗组织胺类药物抗过敏治疗。④适当补液。⑤尤为重要的一点是绝不再次使用鱼精蛋白。对于中、重度过敏反应的患者,上述措施仍不能缓解的,应立即心脏按压,重新给予肝素,建立CPB或ECMO辅助循环,ECMO可以有效支持循环呼吸,在鱼精蛋白不良反应的抢救治疗中显示出明显的优势［9］。仔细止血,酌情给予凝血因子、冷沉淀、新鲜冰冻血浆、人凝血酶原复合物、血小板、人重组VII因子等凝血物质,静脉推注维生素K1、6-氨基己酸等止血药,改善机体凝血状态,还可局部给予子宫纱条或止血材料填塞等方法,减少创面渗血。必要时可行CRRT治疗,并可实施血浆置换,补充凝血物质,减少体内肝素水平,清除炎性介质,减轻心脏前负荷。

［1］吴红兵,王志维,程栋梁,等.心内直视手术中鱼精蛋白毒性反应的发生及处理［J］.中国胸心血管外科临床杂志,2007,14(3):230-231.

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［3］刘倩,李震,张媛,等.不同来源硫酸鱼精蛋白原料药的质量研究［J］.中国药学杂志,2017,52(16):1451-1455.

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［5］Dyke CM,Smedira NG,Koster A,et al.A comparison of bivalirudin to heparin with protamine reversal in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass:the EVOLUTION-ON study［J］.J Thorac Cardiovasc Surg,2006,131(3):533-539.

［6］Parodi G,Migliorini A,Valenti R,et al.Comparison of bivalirudin and unfractionated heparin plus protamine in patients with coronary heart disease undergoing percutaneous coronary intervention(from the Antithrombotic Regimens and Outcome［ARNO］trial)［J］.Am J Cardiol,2010,105(8):1053-1059.

［7］李亚军,黄磊,张林,等.小儿体外循环手术中钙剂对鱼精蛋白过敏的预防［J］.中国保健营养,2017,27(17):37-38.

［8］周碧云,喻红辉,沈敏,等.气道压力在判断体外循环鱼精蛋白过敏反应中的价值［J］.临床外科杂志,2015,23(10):770-772.

［9］龙村,冯正义,刘晋萍,等.心脏术后体外膜式氧合器支持治疗的临床应用［J］.中国体外循环杂志,2005,3(4):230-232.