熄风通窍中药联合银杏叶胶囊治疗难治性精神分裂症疗效及对认知功能、脑源性神经营养因子水平的影响

蒋合萍，何玉华，刘 君，夏剑兰,王少琴

(四川省自贡市精神卫生中心,四川 自贡 643020)

流行病学调查显示，20%～30%精神分裂症患者对于常规抗精神类药物治疗反应不佳或无反应；其中首次发作者中有15%～25%难以有效控制病情进展[1]，而经标准药物治疗后无效患者又称为难治性精神分裂症[2]。目前西医治疗难治性精神分裂症主要采用第二代抗精神病药，尽管能够在一定程度上提高症状控制效果，但总体症状控制率仍不足80%[3]。近年来随着中医药在精神类疾病治疗相关研究逐渐深入，其已被证实具有症状缓解效果佳、个体差异小、依从性高及复发率低等优势[4]。2013年7月—2016年7月，笔者观察了熄风通窍中药联合银杏叶胶囊治疗难治性精神分裂症疗效及对认知功能、脑源性神经营养因子(BDNF)水平的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取我院上述时期收治的难治性精神分裂症患者100例，均符合《中国精神疾病分类与诊断标准(CCMD-3)》[5]西医和《中药新药临床研究指导原则》[6]中医诊断标准，病程>5年，经应用2种及以上不同类型抗精神类药物无效，且患者及家属知情同意。排除入组前1个月应用研究相关药物者，精神活性物质依赖者，全身感染者，免疫系统疾病者，精神系统疾病者，研究药物过敏者，肝肾功能不全者及临床资料不全者。本研究方案经医院伦理委员会批准。将患者随机分为2组：对照组50例，男28例，女22例；年龄21～57(34.91±5.80)岁；病程5～17(9.18±2.30)年。观察组50例，男30例，女20例；年龄20～59(34.78±5.76)岁；病程5～18(9.23±2.32)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组给予奥氮平(江苏豪森药业股份有限公司生产，国药准字H20052688，规格：5 mg)口服，首剂量5 mg/d，1周内剂量增至10 mg/d；观察组则在此基础上加用熄风通窍中药联合银杏叶胶囊治疗：①熄风通窍中药组方为黄连15 g、黄芩15 g、栀子15 g、郁金15 g、牛黄5 g、水牛角5 g、珍珠5 g、冰片5 g及人工麝香0.3 g，1剂/d，水煎早晚分服；②银杏叶胶囊(湖南麓山天然植物制药有限公司生产，国药准字Z20026290，规格0.25 g)口服，0.25 g/次，3次/d。2组治疗时间均为2个月。

1.3观察指标 ①中医证候积分：根据《中药新药临床研究指导原则》[7]分别于治疗前后对幻觉妄想、情感平淡偶见激惹、思维联想障碍、孤独退缩症状进行评分，根据病情以无、轻度、中度、重度分别记为0，2，4，6分，分值越高提示症状越严重。②精神症状严重程度：分别于治疗前后进行阳性和阴性症状量表(PANSS)评分计算，包括阳性症状、阴性症状及一般精神病理[5]。③认知功能：分别于治疗前后进行临床总体印象量表(CGI) 评分、威斯康星卡片分类测验(WCST) 评分、听觉注意测验(AAT)评分计算[5]。④BDNF：分别于治疗前后采用酶联免疫吸附法检测BDNF水平。⑤临床疗效[7]。显效：精神症状明显减轻，中医证候积分减分率高于70%；有效：精神症状有所减轻，中医证候积分减分率为30%～70%；无效：未达上述标准。⑥不良反应发生情况。

1.4统计学方法 选择SPSS 20.0软件进行数据处理。计量资料采用t检验，计数资料采用2检验；检验水准为α=0.05。

2 结 果

2.12组治疗前后中医证候积分比较 2组治疗后幻觉妄想、情感平淡偶见激惹、思维联想障碍、孤独退缩积分均显著降低(P均<0.05)，且观察组上述积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后中医证候评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后PANSS评分比较 2组治疗后PANSS评分均显著降低(P均<0.05)，且观察组评分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后CGI、WCST及AAT评分比较 2组治疗后CGI和WCST评分均显著降低而AAT评分均显著提高(P均<0.05)，且观察组变化均显著优于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后BDNF水平比较 2组治疗后BDNF水平显著提高(P均<0.05)，且观察组治疗后BDNF水平显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表2 2组治疗前后PANSS评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组治疗前后CGI、WCST及AAT评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表4 2组治疗前后BDNF水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组近期疗效比较 观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组近期疗效比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.62组不良反应发生情况比较 观察组锥体外系反应、嗜睡及体质量增加发生率均显著低于对照组(P均<0.05)，2组恶心呕吐、失眠、心电图异常、肝功能异常、性欲改变及视线模糊发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表6。

3 讨 论

表6 2组不良反应发生情况比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

难治性精神分裂症是指经多种抗精神病药标准治疗，但总体病情改善效果欠佳的一种特殊类型的精神分裂症[8-9]。目前医学界对于难治性精神分裂症发病机制尚未完全阐明，大部分学者认为其认知功能障碍发生与神经细胞损伤密切相关。BDNF是一类与神经功能直接相关的特殊细胞因子类型，其水平可敏感反映精神分裂症患者认知功能[8]；临床相关报道显示，BDNF能够有效促进受损神经元功能恢复，降低神经元异常应激反应[9]；同时其水平与精神分裂症患者病情严重程度间相关性亦被广泛认可[10]。

第二代抗精神病药近年来已成为难治性精神分裂症一线用药，具有起效快、不良反应少及治疗依从性佳等优势；而奥氮平作为其中代表药物之一，主要通过对边缘系统多巴胺受体，5-HT受体及α2受体进行选择性拮抗，下调相关神经递质释放水平，进而达到改善精神病理症状的目的；但相关临床研究亦显示，奥氮平单纯应用于难治性精神分裂症治疗存在个体疗效差异大，症状缓解率低等问题，仍有超过40%患者无法获得良好预后改善[11]。

中医将精神分裂症归于“癫狂”“狂证”范畴，认为其发病与痰、风、火、瘀关系密切[12]；其中机体阴阳失衡或脏腑失调，气滞痰结，火郁血瘀，久之则发为癫狂之症[13]；故中医治宜清热熄风、通窍醒神。本研究所用熄风通窍中药组方中黄连清热解毒，黄芩燥湿凉血，栀子解热排毒，郁金清心活血，牛黄开窍熄风，水牛角定惊清热，珍珠熄风安神，冰片通窍散郁，而人工麝香则醒窍活血，诸药合用使阴平阳秘，共奏熄风定惊、开窍安神及凉血除烦之功。现代药理学研究证实，牛黄提取物可有效提高氧自由基清除速率，增强机体抗氧化能力，降低过氧物酶含量[14]；麝香能够改善模型大鼠学习记忆能力，减轻氧化损伤程度，并有助于调节神经系统免疫功能[15]；而郁金则具有拮抗氧自由基合成分泌，抑制脑组织脂质过氧化反应及促进神经元功能修复等作用[16]。已有研究显示，银杏叶提取物能够快速有效降低机体内自由基水平，提高神经细胞膜稳定性，增加脑组织血流灌注量，在提高神经细胞记忆功能方面效果确切[17]；同时银杏叶胶囊还可延缓智力功能衰退进程，促进脑组织末梢血管功能恢复[18]。

本研究结果显示，2组治疗后症状积分、PANSS评分、CGI评分及WCST评分均显著降低，AAT评分和BDNF水平均显著提高，且观察组治疗后以上指标均显著优于对照组；观察组治疗总有效率显著高于对照组，锥体外系反应、嗜睡及体质量增加发生率均显著低于对照组，2组恶心呕吐、失眠、心电图异常、肝功能异常、性欲改变及视线模糊发生率比较差异无统计学意义。提示熄风通窍中药联合银杏叶胶囊治疗难治性精神分裂症可有效减轻精神症状，改善认知功能，上调BDNF水平，并有助于降低不良反应发生风险。

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