尿微量白蛋白与尿肌酐比值的应用研究

曹玉康 杨波

摘 要：尿微量白蛋白/尿肌酐比值是目前临床常用于早期发现糖尿病、高血压对肾脏损害情况的诊断指标，亦能客观呈现出机体肾脏损害状况的发展迹象。近些年，国内外研究在其危险因素、评估多系统疾病、提高准确性、治疗等方面有了新的进展，为我们进一步认识和使用提供了新思路。

关键词：尿微量白蛋白/尿肌酐；早期肾损害；诊断价值；心血管风险；血管受损

中图分类号：R446.12 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.06.011

文章编号：1006-1959（2018）06-0030-04

Study on the Ratio of Urine Microalbumin to Urine Creatinine

CAO Yu-kang，YANG Bo

（Department of Cardiology，General Hospital of PLA，Beijing 100853，China）

Abstract：Urine microalbumin/urine creatinine ratio is currently used clinically for the early detection of diabetes，hypertension diagnosis of kidney damage，can also objectively show signs of development of the body's kidney damage.In recent years，research at home and abroad has made new progresses in its risk factors，assessment of multi-system diseases，improvement of accuracy，and treatment，providing new ideas for our further understanding and use.

Key words：Urine microalbumin/urine creatinine；Early renal impairment；Diagnostic value；Cardiovascular risk；Vascular damage

临床上检测尿白蛋白有定性及定量两类方法，24 h尿白蛋白尿是检测的金标准，但24 h尿留存复杂、耗时，可操作性低，研究表明选择晨尿、二次晨尿或随机尿测定尿微量白蛋白/尿肌酐比值（mALB/Cr）能准确预测24 h尿蛋白的排泄情况[1]，并将mALB/Cr参考范围定义为0～30 mg/g[2]，该比值作为肾脏早期损害的重要标志，是反应肾小球受损的敏感指标，具有敏感度高、特异性强等特点[3]，普遍用于评估高血压、糖尿病是否早期损伤肾血管。近些年研究发现其在脑血管、心力衰竭、子痫前期、风湿疾病病情评估上也具有重要作用。

1 早期发现糖尿病、高血压对肾功能的损害

1.1与高血压肾损害 高血压患者早期全身细小动脉痉挛，管壁缺血缺氧，进而引起肾小球囊内压升高，出现微量蛋白尿。微量蛋白尿已被视为高血压患者亚临床型肾功能损害的重要标志[4]。有国内研究得出高血压病患者血压变异性参数、24 h平均收缩压标准差和变异系数与尿微量白蛋白存在统计学上正相关[5]。在总体风险的准确评估被认为是高血压患者的优化管理的先决条件下，ACR已经成为常规的评价高血压患者亚临床器官损伤的重要指标。在有效的降压治疗，亚临床器官损伤的变化随着时间的推移，尤其是左心室肥大的回归，是平行的风险状况和可能的修改作为中间端点进行治疗[6]。

1.2与糖尿病肾损害 对于2型糖尿病患者而言，长期高血糖会引起微血管并发症，导致尿中尿微量白蛋白/肌酐比值增加，目前已被常规用于糖尿病肾病的早期筛查。有统计分析表明微量蛋白尿主要危险人群为高血糖人群，其次为高血压人群，再者为肥胖，尤其是腹型肥胖，危险因素越多，ACR值增高的风险越高。及早干预血糖、血压、体重，可能有利于减少蛋白尿发生，延缓肾损害。有研究提示，脂肪炎症和内皮功能紊乱可能是中心性肥胖致肾损伤的机制之一[7]。一项荟萃分析比较随机尿样检测白蛋白浓度（UAC）与尿微量白蛋白/尿肌酐（ACR）在筛查糖尿病（DM）患者的诊断性能方面ACR具有优势，建议将ACR作为首选的筛查糖尿病患者的工具[8]。亦有研究表明C反应蛋白（CRP）、尿白蛋白/尿肌酐（UALB/UC）、血胱抑素C（CysC）以及视黄醇结合蛋白（RBP）等多项生化指标联合检测可显著提高早期糖尿病肾病诊断效果[9]。

2 评估多个系统疾病

2.1与心脏疾病 尿微量白蛋白/尿肌酐比值（UACR）与心脏疾病相关性得到较多研究证实，甚至指明UACR成为心血管疾病的独立危险因素。微量白蛋白尿（MAU）是高心血管病风险的标志，大量MAU和心血管事件相关性研究证实，MAU的出现与患者全因死亡率升高显著相关[10]。在心血管事件（不稳定心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死、接受冠脉成形术、充血性心力衰竭等）中UACR值明显增高，因此认为其有独立预警心血管事件的价值[11]。

在心力衰竭方面，心力衰竭时UACR、胱抑素 C（Cystatin C，Cys-C）、BNP会出现同步升高。国外研究表明，T2DM患者测24 h A/C与心脏功能障碍具有紧密联系，对预测患者心力衰竭有较高的准确度，临床可将其作为病情诊断的重要指标之一[12]。有研究发现，接受短时间的ASV模式呼吸机治療的心力衰竭患者蛋白尿，尿去甲肾上腺素，hs-CRP水平降低。ASV模式通气疗法下的抗炎作用可能使、部分减少蛋白尿的出现[13]。而有研究认为，在预测和预防无糖尿病的高血压患者舒张功能不全方面，肥胖、高体重指数相比尿微量白蛋白更有意义。

尽管ACR与心血管事件相关性在低体重人群中显的更强烈，但有分析这种联系往往不是因为尿肌酐浓度的差异。总的来说，ACR与心血管事件的关联似乎主要由尿白蛋白浓度而更少由于尿肌酐浓度[14]。现在研究将UACR趋向于一个强有力的预测心血管疾病的指标。此外，蛋白尿已被证明是与肾外器官损伤的早期迹象如左心室肥厚、颈动脉动脉粥样硬化。最近，蛋白尿的变化也被提出，以反映变化的心血管事件的风险。如果这是证实了大型精心设计的研究，微蛋白尿可能不仅仅被视为风险预测但本身成为一个独立的治疗目标。

2.2与神经系统疾病 研究发现尿微量白蛋白与脑小血管疾病密切相关，尤其糖尿病患者，而脑小血管病变是导致认知功能障碍的重要原因之一[15]，因此尿微量白蛋白是T2DM患者认知功能损害的危险因素。T2DM患者出现MAU阳性、ACR比值增高应早期评价认知功能，早期发现认知障碍。从机制上讲目前支持大型动脉僵硬、微血管损伤、微循环障碍引起的认知障碍[16]。此外有研究表明TIA患者微量尿白蛋白水平微量与颈动脉粥样硬化有关[17]。

2.3与妊娠疾病 24 h尿蛋白是子痫前期重要的诊断标准，也是决定分娩时机的重要指标，随机尿白蛋白/肌酐（A/Cr）和点时间尿蛋白/肌酐（P/Cr）克服了因生理性波动和肾脏血流量改变 等因素引起的不稳定性结果，是目前临床上替代24 h尿蛋白定量（UPRO） 的简易方法。国内外文献报道其与UPRO相关性结果不一[18]，国内有研究评价2 种方法在子痫前期患者中的实际应用价值，得出点时间尿 P/Cr 在同相关性和替代诊断界点效率上均优于随机尿A/Cr，更能准确 替代的结论。因此点时间P/C在子痫前期应用价值优于随机尿A/Cr，更能全面、准确替代UPRO，是子痫前期诊断和病情监测中简单可靠的方法[19]。有研究表明，随机尿蛋白/肌酸比率与试纸法评估高血压孕妇蛋白尿相比是值得信赖的方法，但临床实验室需要对此进一步标准化[20]。

2.4与免疫类疾病 24 h尿白蛋白测定有助于了解SLE患者是否有早期肾损害，但是有荟萃分析结果表明尿白蛋白/尿肌酐不能有效替代24 h尿蛋白，不建议SLE患者使用ACR比值[21]。一项评价试验显示24 h尿蛋白水平和尿蛋白/尿肌酐比率可能会决定过敏性紫癜性肾炎（HPSN）Ⅱb级，Ⅲa，和Ⅲb发病率，尿蛋白/尿肌酐>0.97，预测敏感性和特异性分别为65.5%和67.2%，分开的话变成了57.4%和80.0%，分别比超过1.2。因而24 h-UPRO水平和尿蛋白/肌酐比值可能预测HSPN的病理分类[22]。一项统计结果示非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者蛋白尿的发生率是15.2%。UPCR增高病人死亡率显著高于没有尿蛋白的患者，考虑分析为蛋白尿是一个简单的信号共存的系统性炎症，预示着预后不良[23]。

2.5与全身血管受损情况 微量白蛋白尿（MAU）是全身血管包括肾脏和脑血管等全身血管损害的标志，同时可反映全身血管内皮细胞受损情况。因此，微量蛋白尿与高血压患者全身靶器官损害密切相关，监测微量蛋白尿还可对高血压患者进行更为精细的危险评估并作出及早干预，降低严重靶器官损害的危险性[24]。有研究表明，ACR和hsCRP在T2DM患者中有良好正相关，二者反映微血管炎性反应，可作为微血管病变预测指标。有研究表明，尿微量白蛋白在原发性高血压患者中与大动脉硬化有独立相关性，但在尚未治疗的新诊断的2型糖尿病或者原发性高血压患者中尿微量白蛋白与评价大血管僵硬程度的IMT（颈动脉内膜中层厚度）未见明显关系，在这些新诊断高血压糖尿病人群中，查尿微量白蛋白是更重视动脉粥样硬化累及小血管并发症的体现。

3 及早发现并治疗有逆转可能

早有研究表明在糖尿病患者UARC出现异常时应用ARB类药物干预可逆转出现尿微量白蛋白[25]，亦有研究在老年高血压患者中，适时应用厄贝沙坦氢氯噻嗪，既可控制血压，还可以降低微量蛋白尿患者的UACR。原因可能在于ARB能降低肾小球灌注压，缓解肾小球病变进程中出现高灌注、高滤过状态，保护肾功能或延缓其进展[26]。此外，ARB对血管也具有保护作用[27]。亦有随机对照试验的荟萃分析包括>25000例，替米沙坦治疗可能有效地改善UACR的进展[28]。而有随机试验的荟萃分析分析在原发性高血压中ACEI或ARB减少尿蛋白排泄方面都有相似有效的效果，未见明显差异[29]。

4 不足与争议

相比较尿微量白蛋白研究较多，目前对于尿肌酐的更新研究和认识不足，并且多集中于肾脏病损伤领域，因此虽然目前新指南支持使用ACR代替24 h尿白蛋白排泄量，但针对个体尿肌酐排泄不同会不会影响准确性，有研究使用前瞻性队列研究结果认为ACR与24 h UAE还是高度相似的，两者之間都可以起到预示心血管事件以及预测预后的作用[30]。与之对应的研究表明UACR比值精度会受尿液状态影响，当尿液浓缩时出现一个模棱两可的蛋白尿的结果，其来自UPCR低尿肌酐浓度进行解释时应特别谨慎，可能会导致错误的诊断，甚至进行一个不正确的CKD的分期[31]。UACR的概念是使用尿肌酐消除尿液的浓度的影响地位。虽然尿肌酐与尿比重呈正相关，它也受到肌肉的影响、动物蛋白摄入量、剧烈运动，或某些药物使用比重相比[32]。有改进性研究设计表明UPCR乘以eUCr可以改善只用UPCR预测的24 h尿蛋白准确性。在UPCR和24 h-UP之间存在很强的相关性和一致性，尤其是使用尿肌酐排泄量（eUCr）乘以UPCR值后会更具有一致性。被发现改进更大的在测量的每日尿肌酐排泄≤0.8 g/d组和≥1.2 g/d组[33]。有研究选取慢性肾功能不全的患者测尿蛋白/尿肌酐、24 h尿蛋白排泄量、24 h尿肌酐排泄量，经过结果对比认为PCR/ACR不适合肾功不全患者准确监测尿中蛋白量，可以推荐考虑PCR乘以24 h尿肌酐排泄量作为改良方法[34]。也有报道ACR受到身体身高和性别的密切影响。尿肌酐随体表面面积变化而变化，孩子使用ACR、PCR估计时需要考虑孩子的身高和性别[35]。

5 總结

笔者认为总体风险的准确评估不仅仅是高血压、糖尿病等慢性疾病，特别是亚临床器官损伤的评价，即左心室肥大、周围动脉粥样硬化和肾功能，在多个系统疾病中发现的UACR的相关性使优化治疗目标和战略成为可能。其准确度在国内外研究中得到较多肯定，但再需要相对精准要求尿蛋白定量的疾病尚不能达到，UACR乘以24 h尿肌酐排泄量值得进一步验证。虽然不甚完美，但该指标作为一种低成本、快速和易于使用的测试在未来多学科预防预测中应该有很大前途。

参考文献：

[1]Hillege HL，Filder V，Diercks GF，et al.Urinary ablbum excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population[J].Circulation，2002，106（14）：1777-1782.

[2]Shemirani H，Khosravi A，Hemmati R，et al.Body Mass Index or Microalbuminuria，which one is More Important for the Prediction and Prevention of Diastolic Dysfunction in Non-diabetic Hypertensive Patients[J].Int J Prev Med，2012，3（3）：211-220.

[3]Handelsman Y，Bloomgarden ZT，Grunberger G，et al.American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology-clinical practice guidelines for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan-2015[J].Endocr Pract，2015，21（Suppl 1）：1-87.

[4]Cottone S，Mule G，Nardi E，et al.Microalbuminuria and early endothelial activation in essential hypertention[J].J Hum Hypenens，2007，21（2）：167-172.

[5]安得英，高生云.高血压病患者血压变异性与尿微量白蛋白的关系研究[J].疾病监测与控制杂志，2016，10（5）：423-424.

[6]Viazzi F，Cappadona F，Pontremoli R.Microalbuminuria in primary hypertension：a guide to optimal patient management[J].J Nephrol，2016，29（6）：747-753.

[7]Minoo F，Mahdavi-Mazdeh M，Abbasi MR，et al.Impact of the severity of obesity on microalbuminuria in obese normotensive nondiabetic individuals[J].J Renal Inj Prev，2015，4（2）：34-38.

[8]Wu HY，Peng YS，Chiang CK，et al.Diagnostic performance of random urine samples using albumin concentration vs ratio of albumin to creatinine for microalbuminuria screening in patients with diabetes mellitus：a systematic review and meta-analysis[J].JAMA Intern Med，2014，174（7）：1108-1115.

[9]赵建军，朱武.血清胱抑素C、同型半胱氨酸及尿微量清蛋白/肌酐比值在糖尿病肾病早期诊断中的应用[J].现代检验医学杂志，2014，29（2）：117-120.

[10]Mulè G，Cottone S，Cusimano P，et al.The association of microalbuminuria with aortic stiffness is independent of C-reactive protein in essential hypertension[J].Am J Hypertens，2009，22（10）：1041-1047.

[11]Yakun Wang，Aihong Yuan，Chen Yu.Correlation between microalbuminuria and cardiovascular events[J].J Korean Med Sci，2013，6（10）：973-978.

[12]Hor T，Baldwin D.Urinary albumin excretion in patients with diabetes after renal transplantation[J].Transplant Proc，2006，38（9）：2879-2882.

[13]Tamura Y，Koyama T，Watanabe H，et al.Beneficial effects of adaptive servo-ventilation therapy on albuminuria in patients with heart failure[J].J Cardiol，2015，65（5）：412-417.

[14]Carter CE，Katz R，Kramer H，et al.Influence of urine creatinine concentrations on the relation of albumin-creatinine ratio with cardiovascular disease events：the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis（MESA）[J].Am J Kidney Dis，2013，62（4）：722-729.

[15]Imamine R，Kawamura T，Umemura T，et al.Does cerebral small vessel disease predict future decline of cognitive function in elderly people with type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract，2011，94（1）：91-99.

[16]Triantafyllidi H，Arvaniti C，Lekakis J，et al.Cognitive impairment is related to increased arterial stiffness and microvascular damage in patients with never-treated essential hypertension[J].Am J Hypertens，2009，22（5）：525-530.

[17]Shin DI，Seung KB，Yoon HE，et al.Microalbuminuria is independently associated with arterial stiffness and vascular inflammation but not with carotid intima-media thickness in patients with newly diagnosed type 2 diabetes or essential hypertension[J].J Korean Med Sci，2013，28（2）：252-260.

[18]Nisell H，Trygg M，Back R.Urine albumin creatinine ratio for the assessment of albuminuria in pregnancy hypertension[J].Acta Ob-stetricia et Gynecological，2006，85（11）：1327-1330.

[19]孫素玉，胡型忠，沈旭娜.随机尿白蛋白/肌酐和点时间尿蛋白/肌酐在子痫前期患者中的应用价值[J].中国卫生检验杂志，2016，26（11）：1617-1618.

[20]Amin SV，Illipilla S，Hebbar S，et al.Quantifying proteinuria in hypertensive disorders of pregnancy[J].Int J Hypertens，2014，2014（8）：941408.

[21]Medina-Rosas J，Yap KS，Anderson M，et al.Utility of Urinary Protein Creatinine Ratio and Protein Content in a 24 Hour-Urine Collection in Lupus：Systematic Review and Meta-Analysis[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2016，68（9）：1310-1319.

[22]Ye Q，Shang SQ，Liu AM，et al.24h Urinary Protein Levels and Urine Protein Creatinine Ratios Could Probably Forecast the Pathological Classification of HSPN[J].PLoS One，2015，10（5）：e0127767.

[23]Hara M，Ando M，Maeda Y，et al.Proteinuria is a simple sign of systemic inflammation that leads to a poor prognosis in individuals affected with non-Hodgkin lymphoma[J].Clin Nephrol，2014，82（1）：51-57.

[24]Jorgensen L，Jenssen T，Johnden SH，et al.Albuminuria as risk factor for initiation and profression of carotid atheroselerosis in non-diabetic persons；the Tomso Study[J].Eur Heart J，2007，28（3）：363-369.

[25]Parving HH，Lehnert H，Br？夼chner-Mortensen J，et al.The Effect of Irbesartan on the Development of Diabetic Nephropathy in Patients with Type 2 Diabetes[J].N Engl J Med，2001（345）：870-878.

[26]李雷，杨荣礼，卢海龙，等.厄贝沙坦氢氯噻嗪对老年高血压患者尿微量白蛋白与尿肌酐比值的影响[J].中国循证心血管医学杂志，2016，8（3）：320-322.

[27]Greathouse MK，Weir MR.The role of ARBs alone or with HCTZ in the treatment of hypertension and prevention of cardiovascular and renal complications[J].ostgrad Med，2012，124（2）：40-52.

[28]Takagi H，Yamamoto H，Iwata K，et al.Effects of telmisartan on proteinuria or albuminuria：a meta-analysis of randomized trials[J].Int J Cardiol，2013，167（4）：1443-1449.

[29]Xu R，Sun S，Huo Y，et al.Effects of ACEIs Versus ARBs on Proteinuria or Albuminuria in Primary Hypertension：A Meta-Analysis of Randomized Trials[J].Medicine （Baltimore），2015，94（39）：e1560.

[30]Vart P，Scheven L，Lambers Heerspink HJ，et al.Urine Albumin-Creatinine Ratio Versus Albumin Excretion for Albuminuria Staging：A Prospective Longitudinal Cohort Study[J].Am J Kidney Dis，2016，67（1）：70-78.

[31]Yang CY，Chen FA，Chen CF，et al.Diagnostic Accuracy of Urine Protein Creatinine Ratio Is Influenced by Urine Concentration[J].PLoS One，2015，10（9）：e0137460.

[32]Kalantari K，Bolton WK.A good reason to measure 24-hour urine creatinine excretion，but not to assess kidney function[J].Clin J Am Soc Nephrol，2013，8（11）：1847-1849.

[33]Chen CF，Yang WC，Yang CY，et al.Urinary protein creatinine ratio weighted by estimated urinary creatinine improves the accuracy of predicting daily proteinuria[J].Am J Med Sci，2015，349（6）：477-487.

[34]Ubukata M，Takei T，Nitta K.Estimation of the 24-h urinary protein excretion based on the estimated urinary creatinine output[J].Clin Exp Nephrol，2016，20（3）：456-461.

[35]Mori Y，Hiraoka M，Suganuma N，et al.Urinary creatinine excretion and protein/creatinine ratios vary by body size and gender in children[J].Pediatr Nephrol，2006，21（5）：683-687.

收稿日期：2017-12-19；修回日期：2017-12-27

編辑/成森