重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗乳腺癌恶性胸腔积液疗效观察

丘惠珍 李 亮 杨权烈 陈 刚 张锦丰

广东省梅州市人民医院，广东梅州 514000

乳腺癌作为一种危害女性身心健康的恶性肿瘤，早期若不及时治疗发生转移累及胸膜则会产生恶性胸腔积液，更严重者可累及腹腔膜形成腹腔积液[1]。积极治疗乳腺癌有利于消除胸腔、腹腔积液和改善临床症状，胸腹腔穿刺行引流术有利于控制病情和确定病因[2]。顺铂作为实体瘤治疗的一线药物具有杀伤肿瘤细胞的作用，重组人血管内皮抑制素可抑制肿瘤血管生成促使肿瘤细胞凋亡，达到抗肿瘤目的[3]。两者均对乳腺癌有较好疗效。本研究旨在观察重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗乳腺癌恶性胸腔积液的疗效，为临床安全用药提供依据。

表1 两组患者疗效比较[n（%）]

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月～2017年11月我院肿瘤科收治的46例乳腺癌合并恶性胸腔积液患者为研究对象。纳入标准：年龄35～70岁；符合《NCCN乳腺癌筛查和诊断临床实践指南》[4]中乳腺癌诊断标准；中量以上单侧胸腔积液，经细胞学检测证实为恶性积液，部分患者合并有腹腔积液；患者知情同意。排除标准：对治疗药物过敏者；合并严重肝肾功能异常者。经我院伦理委员会同意后，将46例患者用随机数字表法分为联合组和对照组各23例。联合组患者年龄（53.15±5.36）岁；功能状态（KPS）评 分（62.34±8.36）分；体 力 状 况（ZPS）评 分（1.92±0.31）分。对照组患者年龄（52.94±5.28）岁；KPS评分（61.72±8.13）分；ZPS评分（1.87±0.29）分。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者经B超定位后行胸腔闭式引流术，2～3d内引流完，记录引流量。对照组患者予以注射用顺铂（齐鲁制药有限公司，10mg，H37021358）40mg胸腔内灌入，每周1次，治疗4周。联合组患者在对照组基础上予以重组人血管内皮抑制素注射液（山东先声麦得津生物制药有限公司，15mg/3mL，S20050088）60mg胸腔内灌入，每周2次，治疗4周。合并有腹腔积液者应同样予以引流和药物治疗。

1.3 评估标准

1.3.1 疗效评价标准 参考世界卫生组织（WHO）制定的相关评价标准[5]：完全缓解（CR）：肿瘤完全消失；部分缓解（PR）：肿瘤体积缩小50%以上；稳定（SD）：肿瘤体积减少不到50%或增大不超过25%；进展（PD）：肿瘤增加超过25%或出现新病灶。有效率=（CR+PR）/总例数。

1.3.2 生活质量评价标准 KPS评分[6]总分100分，得分越高，功能状况越好；ZPS评分[7]总分5分，得分越低，体力状况越好。

1.4 指标检测方法

所有患者于治疗前、治疗4周后采集肘静脉血3mL，离心分离血清。用酶联免疫吸附法测定血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原 125（CA125）、糖类抗原153（CA153）水平。

1.5 观察指标

比较两组患者疗效和副作用，观察治疗前后生活质量（KPS评分、ZPS评分）和血清肿瘤标记物（CEA、CA125、CA153）水平变化。

1.6 统计学处理

采用统计学软件SPSS21.0版对数据进行统计分析，计量资料以（±s ）表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

联合组患者治疗有效率为82.61%，明显高于对照组的52.17%（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后KPS评分、ZPS评分比较

治疗前，两组患者KPS评分、ZPS评分比较无显著差异（P＞0.05）；治疗4周后，两组患者KPS评分均较治疗前升高，ZPS评分则均降低（P＜0.05），表明经治疗后患者生活质量提高，且联合组生活质量改善幅度高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后KPS评分、ZPS评分比较（ ± s，分）

表2 两组患者治疗前后KPS评分、ZPS评分比较（ ± s，分）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 n 时间 KPS评分 ZPS评分联合组 23 治疗前 62.34±8.36 1.92±0.31治疗后 75.13±9.58*# 1.23±0.24*#对照组 23 治疗前 61.72±8.13 1.87±0.29治疗后 68.46±8.14* 1.76±0.31*

2.3 两组患者副作用比较

两组患者均发生白细胞下降、发热、胸部不适、胃肠道反应、肾功能损伤等副作用，患者往往可自行缓解，或经对症治疗后可缓解，不影响治疗疗程。副作用发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者副作用比较[n（%）]

表4 两组患者治疗前后血清肿瘤标记物水平比较（ ± s）

表4 两组患者治疗前后血清肿瘤标记物水平比较（ ± s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 n 时间 CEA（µg/L） CA125（U/mL） CA153（U/mL）联合组 23 治疗前 46.59±5.67 54.12±6.98 43.64±5.12治疗后 12.48±2.16*# 16.41±2.16*# 17.42±2.42*#对照组 23 治疗前 46.98±5.49 53.95±6.53 43.25±5.37治疗后 23.61±3.15* 26.64±3.87* 26.58±3.35*

2.4 两组患者治疗前后血清肿瘤标记物水平比较

治疗前，两组患者血清CEA、CA125、CA153水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4周后，两组患者血清CEA、CA125、CA153水平均较治疗前降低（P＜0.05），表明患者经治疗后病情得到有效控制，且联合组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

3 讨论

乳腺癌发展至中晚期，若转移至胸腔则产生恶性胸腔积液，不仅压迫肺组织引发炎症反应，严重者甚至造成呼吸困难，需及时引流解除压迫[8]。病情发展更严重可能导致腹腔恶性积液，除引流外，治疗乳腺癌有利于胸腹腔积液的清除。

顺铂作为一种无机铂的金属络合物，进入人体后与血浆白蛋白结合运载到肿瘤细胞，其功能与烷化剂类似。其可穿过细胞膜与DNA分子结合形成交联，干扰DNA复制，破坏细胞周期，通过细胞毒作用从而达到促进肿瘤细胞凋亡的目的[9]。虽然顺铂对乳腺癌有明确疗效，但也有研究指出[10]，单一药物化疗的疗效仍有提升空间。本研究结果显示，联合组患者有效率高于对照组，进一步证实了顺铂治疗乳腺癌的局限性，表明重组人血管内皮抑制素与顺铂联用可增强疗效。相关研究表明[11]，重组人血管内皮抑制素作为人工合成的新生物制品，不能直接杀伤肿瘤细胞，但可阻止内皮细胞迁移至癌变部位参与新生血管的生成，通过截断肿瘤细胞的营养及能量供给途径达到促进肿瘤萎缩、抑制肿瘤转移的目的。本研究结果证实了重组人血管内皮抑制素确有抗肿瘤的作用，可作为化疗药物的辅助药物遏制恶性肿瘤的进展。

生理状态下，胸膜腔内的少量积液因机体自身调节功能维持产生和吸收的动态平衡。而乳腺癌转移至胸膜时，肿瘤可阻断胸腔积液回流，导致胸膜腔内积液异常增多。若病情不能得到有效控制则可能累及腹腔膜，导致腹腔恶性积液增加，进一步加重病情，形成恶性循环。恶性积液引流虽可控制病情，但同时造成体内蛋白丢失，患者营养不良则生活质量被严重影响[12]。本研究选取KPS评分、ZPS评分作为评判患者生活质量的标准，结果显示，联合组患者治疗后KPS评分高于对照组，ZPS评分则低于对照组，表明两种药物联用更能提升患者的生活质量。究其原因可能与重组人血管内皮抑制素抑制体内蛋白质、电解质流失有关[13]。

研究表明[14]，CEA、CA125、CA153是存在于血清中的肿瘤标记物，在恶性肿瘤的诊断及预后中皆有较高的应用价值。其在血清中的浓度异常升高往往预示着肿瘤治疗预后不佳。本研究结果显示，此次入组患者治疗后上述指标均下降，且加用重组人血管内皮抑制素的联合组患者降低幅度更大。相关文献指出[15]，重组人血管内皮抑制素可抑制肿瘤转移和血管生成，达到抗肿瘤作用，进而降低肿瘤标记物的表达。由于肿瘤患者对化疗药物易产生不耐受现象，本研究对治疗副作用进行了观察比较。此次结果显示，两组患者均出现了胃肠道反应、发热、白细胞减少等毒副作用，部分患者症状较轻可自行缓解，较严重的患者可予以对症治疗，对治疗疗程均无明显影响。而两组患者副作用发生率比较无显著差异，表明重组人血管内皮抑制素不增加副作用，是安全有效的治疗药物。

综上所述，重组人血管内皮抑制素联合顺铂有较强的抗肿瘤作用，可用于治疗乳腺癌引起的恶性胸腔积液，不仅改善患者病情和生活质量，还能减少肿瘤血管生成抑制肿瘤转移，且不增加不良反应，是安全高效的药物。

[1] 严义红，邓敏.乳腺癌合并恶性胸腔积液患者生存状况分析 [J].实用癌症杂志，2014，29（12）：1664-1666.

[2] 中国恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识组.恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识[J].中华内科杂志，2014，53（3）：252-256.

[3] 张鹏，宫晨，张菁，等.重组人血管内皮抑素联合顺铂治疗乳腺癌恶性胸腔积液的临床研究[J].中国血液流变学杂志，2016，26（1）：32-35，49.

[4] 张瑾，陈薇，刘蕾，等.2017年《NCCN乳腺癌筛查和诊断临床实践指南》（第1版）更新与解读[J].中国全科医学，2017，20（24）：2939-2943.

[5] 张萍，艾斌.实体瘤免疫治疗疗效评价标准[J].国际肿瘤学杂志，2016，43（11）：848-851.

[6] 麻宏亮，张洪涛.化疗联合中药对中晚期非小细胞肺癌患者免疫功能和KPS评分的影响[J].海南医学，2014，25（15）：2271-2272.

[7] 徐粤.中药结合TP化疗方案对晚期卵巢癌患者生存质量的影响[J].中国医药导刊，2016，18（11）：1144-1145.

[8] 高琴芬.小导管胸腔闭式引流术在胸腔积液中的应用及护理 [J].实用临床医药杂志，2014，18（12）：101-102.

[9] 时燕.胸腔内灌注紫杉醇与顺铂治疗乳腺癌恶性胸腔积液的疗效比较[J].癌症进展，2014，12（3）：261-263，277.

[10] 车晓玲，戴丽娟.重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗肺癌胸腔积液的临床研究[J].中国生化药物杂志，2017，37（2）：156-158，161.

[11] 徐杰，齐大亮，李绪斌，等.重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效观察[J].中国肿瘤临床，2014，41（24）：1573-1576.

[12] 刘艳秀，汪利华，莫如康，等.顺铂联合香菇多糖治疗老年肺癌伴胸腔积液的临床疗效及其对患者肺功能和生活质量的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24（7）：114-116.

[13] 周文献，谢伟敏，陆永奎，等.重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治疗乳腺癌恶性胸腔积液的临床观察 [J].广西医学，2014，36（8）：1025-1027.

[14] 许守林，魏雪菲，冯雪凤，等.骨扫描联合血清肿瘤标记物在乳腺癌骨转移诊断中的应用价值[J].实用临床医药杂志，2017，21（9）：229-230，234.

[15] 郑伟，康静波，温居一，等.重组人血管内皮抑制素联合顺铂对恶性胸腔积液患者VEGF、EGFR及肿瘤标志物的影响 [J].实用临床医药杂志，2016，20（23）：32-35.