加味五子衍宗丸对肝硬化血清蛋白指标的影响

张双喜 陈小明 王维琼

广州中医药大学顺德医院消化內科，广东佛山 528300

酒精性肝硬化（alcoholic Liver cirrhosis，ALC）是指长期大量饮酒或酗酒所致的酒精性肝病的一种临床表现。近年来，特别是南方地区，饮酒人群呈不断上升之势，长期大量饮酒及严重酗酒者还可诱发广泛肝细胞坏死或肝功能衰竭；由于饮酒人群的不断增加，我国酒精性肝硬化发生率也呈逐年上升的趋势，据报道，酒精性肝硬化发病率占其他原因的肝硬化上升为24.0%[1-2]；而酒精性肝硬化失代偿患者出现腹水最重要的原因之一，是肝细胞大量坏死纤维化，不能把食物中的营养物质有效转化成人体需要的白蛋白，造成血清白蛋白下降，血清白蛋白/血清球蛋白比例倒置，最后引起腹水的形成。祖国医学在肝病防治方面具有其特色之处，本研究以加味五子衍宗丸口服治疗酒精性肝硬化失代偿患者，观察其对酒精性肝硬化失代偿患者血清白蛋白、球蛋白及两者之间比例的影响，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 一般资料 选取2011年1月～2014年10月期间在广州中医药大学顺德医院消化内科住院的酒精性肝硬化失代偿的患者共66例纳入统计。其中男44例，年龄38 ～ 73岁；平均年龄48.6岁，女22例，40 ～ 75岁，平均年龄49.6岁；使用随机数字表法，将患者随机分为两组，治疗组33例，其中男23例，年龄38～73岁，女10例，年龄41～74岁；病程3.3～9.8年；对照组33例，男21例，年龄41～72岁；女12例，年龄40～75岁，病程3～10年。两组患者治疗前的年龄、性别、体重、身高、酒精性肝硬化病程、肝功能、凝血功能等指标之间经统计学处理，两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 纳入标准 （1）诊断标准：ALC的诊断符合2010年《酒精性肝病指南》有关酒精性肝硬化的诊断标准[3]；（2）自愿加入本试验，并签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 排出其他如病毒性、药物性、自身免疫性等肝硬化失代偿患者、血清白蛋白＜25g/L或＞35 g/L者、合并自发性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合症及急性上消化道出血者。

1.2 方法

对照组：嘱患者注意休息，高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食，口服葡醛内酯0.2 tid、维生素C 0.2 tid、复方丹参片0.87 tid、螺内酯20mg tid、速尿20mg bid等保肝护肝利尿药。

治疗组：在对照组的基础上予加味五子衍宗丸中药内服，所有患者每三个月定期复查肝功能，观察两组的2年内患者血清蛋白变化情况。加味五子衍宗丸是笔者经过多年临床经验拟定而成，具体组方为：五味子15g、车前子30g、菟丝子15g、赤芍20g、枸杞子 15g、覆盆子 30g、丹参 30g、棉陈 25g、甘草 5g、大黄 15g、虎杖 25g、泽泻 30g。每日 1剂，水煎200mL分两次口服。

1.3 观察指标

每3个月定期门诊复查肝功能、血常规、腹部B超，比较两组患者血清蛋白情况。

肝功能血清蛋白检测仪器：东芝T TBA2000FR全自动生化分析仪，试剂厂家：宁波美康生物科技有限公司；血清总蛋白：采用双缩脲法；血清白蛋白及球蛋白：采用溴甲酚绿法。

1.4 统计学处理

采用统计学软件SPSS17.0对数据进行统计分析，计量资料以（±s ）表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清白蛋白变化情况

经过加味五子衍宗丸治疗2年，治疗组治疗后血清白蛋白明显增高，治疗前后差异有统计学意义（t=1.485，P＜0.05）。对照组治疗后变化不明显，治疗前后差异无统计学意义（t=0.376，P＞0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后血清球蛋白变化情况

治疗组治疗后血清球蛋白明显降低，治疗前后差异具有统计学意义（t=2.152，P＜0.05）。对照组治疗后变化不明显，治疗前后差异无统计学意义（t=0.735， P ＞ 0.05）。见表 2。

表1 两组患者治疗前后血清白蛋白变化情况比较（ ± s，g/L）

表1 两组患者治疗前后血清白蛋白变化情况比较（ ± s，g/L）

组别 对照组（n=33） 治疗组（n=33）治疗前 24.50±1.34 23.60±1.78治疗后 24.80±1.35 31.02±1.83 t 0.376 1.485 P 0.862 0.000

表2 两组患者治疗前后血清球蛋白变化情况比较（ ± s，g/L）

表2 两组患者治疗前后血清球蛋白变化情况比较（ ± s，g/L）

组别 对照组（n=33） 治疗组（n=33）治疗前 46.20±1.14 45.60±1.28治疗后 45.50±1.27 36.02±1.96 t 0.735 2.152 P 0.613 0.002

2.3 两组患者治疗前后血清白蛋白（A）/血清球蛋白（G）变化情况

治疗组治疗后A/G比例，明显降低，治疗前后差异有统计学意义（t=1.956，P＜0.05）。对照组治疗后变化不明显，治疗前后差异无统计学意义（t=0.482，P ＞ 0.05）。见表 3。

表3 血清白蛋白（A）/血清球蛋白（G）（ ± s）

表3 血清白蛋白（A）/血清球蛋白（G）（ ± s）

组别 对照组（n=33） 治疗组（n=33）治疗前 0.53±0.05 0.52±0.04治疗后 0.55±0.04 0.86±0.02 t 0.482 1.956 P 0.937 0.001

3 讨论

酒精会导致肝病和肝硬化。饮酒导致的肝纤维化、肝硬化的机制包括细胞因子的作用，氧化应激的发生以及乙醇的有害代谢产物的产生[4]。无疑过量饮酒是导致酒精性肝病的重要原因[5]。近年有研究认为：酒精（乙醇）对肝脏的损伤是多种机制综合形成的结果：包括乙醇对肝细胞膜所造成的损伤；肝细胞不能氧化还原，脂肪酸、甘油三酯合成和堆积，可以形成脂肪肝，加上乳酸的形成增加，促进胶原产物合成，造成纤维化形成；乙醇经酶的作用转化为乙醛，乙醛会对肝细胞造成多种毒性，包括肝细胞膜的损害、蛋白质合成障碍，肝细胞出现炎症变性坏死，导致酒精性肝炎的发生；由于乙醛会导致肝细胞抗原改变，引起肝细胞自身免疫反应，造成肝细胞的损害；乙醇的高代谢还可以引起肝细胞缺氧，加重肝细胞的损害。

酒精性肝硬化是由于长期大量饮酒或酗酒导致广泛肝细胞炎症、水肿，逐渐造成肝细胞变性、坏死，出现大量纤维化组织增生，形成肝细胞小结节，肝细胞结构及肝小血管破坏变形，随着这种损害越来越加重，最后导致肝硬化的形成；酒精性肝硬化早期无特异性临床表现，表现为全身乏力、胃纳差、上腹胀闷不舒、甚至腹泻等消化道症状，如果失治或继续大量饮酒，加重肝脏细胞及肝内血管进一步遭到损害，加重肝纤维化，出现失代偿症状，表现为面色晦暗，全身皮肤、双眼巩膜黄染、腹胀腹痛、尿少而黄、纳差等，出现肝掌、颈胸部蜘蛛痣、肝脏或大或小，脾脏增大、腹部膨隆，腹壁静脉显露，双下肢水肿等体征，部分患者合并有酒精性脑病、酒精性心肌炎、慢性胰腺炎、酒精戒断综合征、消化道出血、肝性昏迷等特异性临床表现，生化指标出现血清白蛋白下降、血清球蛋白上升，血清白蛋白与血清球蛋白出现倒置，转氨酶、胆红素、肝纤维化等指标的升高等。

酒精性肝硬化失代偿属于中医“鼓胀”“积聚”“黄疸”等范畴，多因酒食不节、湿热疫毒、情志所伤及他病如黄疸、胁痛等转化而来。在肝硬化的病机中，其病位在肝，涉及脾、肾。情志不疏、肝气郁结，气机不畅，则血流瘀阻不通，日久造成气滞血瘀，脉络瘀阻而形成肝硬化；“肝木克脾土”，肝病传脾，脾主运化，升清降注，运化失职，则水湿停阻中焦；“子病及母”，肝病反转伤肾，肾主气化，通调水道，气化失职则水湿停滞，造成鼓胀及水肿的发生；寒湿阻遏，湿热藴蒸以及气机郁滞，胆失疏泄胆汁外泄肌肤，而发为黄疸，最终形成肝硬化一系列临床症状。

古代中医学认为“正气存内，邪不可干”、“邪之所凑，其气必虚”、“五脏之伤，穷必及肾”。肝为将军之官，以血为本，以气为用，体阴而用阳，需要气血共同濡养，脾胃功能失调，则不能化生水谷精微，气血化生无源加上肾水不足导致肝木失去气血濡养，造成肝气有余，反转横逆侵犯脾胃、伤及肾气，循环往复，最终造成肝阴不足；肝火旺而易升，肝阳上亢也可造成肝阴不足，阴血亏虚，肝失所养。肝肾同源，盛衰互依，肝阴不足，日久必累及肾水，肾水不足，水不涵木则肝木失养，日久而渐成肝硬化。孙建光认为：肝肾阴虚、瘀血阻络是肝硬化的重要病机[6]。中医药认为人体免疫功能低下是人体正气不足造成，与肾功能不足，肾精亏损有关，动物实验结果证实：补肾中药能改善人体的免疫功能，提高免疫力，通过补肾健脾等治法可以减轻肝功能损伤[7]。酒精性肝硬化在代偿期实证居多，失代偿期虚证居多，但不能截然分开，气结、血瘀、湿阻始终贯穿疾病的每一个阶段，最终导致肝、脾、肾的功能障碍。本虚标实是肝硬化基本病机，因此，中医药治疗肝硬化始终是早期疏肝理气、健脾祛湿、后期滋肝补肾、活血化瘀、利水消肿等，基于以上理论上的依据和临床证据，本研究以扶正祛邪，标本兼顾为法则组方加味五子衍宗丸，以五子衍宗丸为基本方，辅以丹参、赤芍、虎杖、大黄、绵陈、泽泻等，经过多年临床实践证明，具有滋肝养肾、活血化瘀、清热解毒利水的作用。五子衍宗丸是唐代道教的《悬解录》记录的著名补肾良方。五子衍宗丸由五味子、枸杞子、菟丝子、覆盆子、车前子五味组成，具有填精补髓、疏利肾气、种嗣衍宗作用[8]。临床药理研究表明五子衍宗丸有保护肝细胞功能的作用、能明显防止肝脏及血清甘油三脂的升高，有效地防止脂肪肝的发生，还能明显减少乙醇所致的肝坏死，促进肝脏损伤的修复，保护肝功能的作用[9]；实验研究证实五味子能够显著降低过氧化反应，增加肝脏的抗氧化作用以及防止过量的自由基产生和堆积，且具有明显的增强免疫功能作用，枸杞子能抑制肝脏中过氧化脂质的形成，从而促进肝细胞新生，发挥其对肝脏的保护作用[10-11]；丹参可以改善微循环、恢复肝细胞功能、减少肝细胞炎症反应抗凝、抗炎和提高免疫功能等作用，起到抑制胶原产物合成、促进胶原产物降解的目的[12]；制大黄具有活血化淤，疏通肝络气血；赤芍能改善肝脏微循环、抑制肝间质细胞的增生及减轻肝脏炎症反应的作用[13]；茵陈具有保护肝细胞膜，防止肝细胞坏死，促进肝细胞再生及改善肝脏微循环，抑制葡萄糖醛酸酶活性，增强肝脏解毒的功能，药理研究发现虎杖具有抗氧化应激及抗炎作用[14-15]；泽泻具有利水消肿的作用。

笔者近几十多年来，运用加味五子衍宗丸治疗肝硬化失代偿期及慢性重症肝炎患者，临床实践证明，加味五子衍宗丸具有确切的抑制乙肝病毒复制、缓解和逆转肝纤维化、护肝降酶退黄等作用[16-17]。本研究表明，加味五子衍宗丸治疗酒精性肝硬化腹水能够疏通肝脏血液循环，促进肝功能恢复，黄疸消退、从而促使肝纤维化缓解，甚至逆转，提高血清白蛋白、降低血清球蛋白水平，逆转A/G比例，最终达到缓解临床症状，提高生存率，改善生活质量；对于其他原因如病毒、药物、免疫等引起的肝硬化失代偿期的患者，也存在同样的治疗作用，而对于其能提高患者血清白蛋白，降低球蛋白水平是否提示加味五子衍宗丸具有促进正常肝细胞再生能力，还需要得到病理细胞学的证实确定，因此，值得临床进一步研究和探讨。

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