红花黄色素注射液联合巴曲酶注射液治疗老年非小细胞肺癌并急性次大面积肺栓塞患者的临床疗效

任志超，缑剑，嘉婷

急性次大面积肺栓塞（acute sub－massive pulmonary embolism，ASPE）是非大面积肺栓塞患者全身动脉压正常但超声心动图检查示右心功能不全，若不及时治疗可进展为右心衰竭、休克等，常伴有剧烈胸痛、呼吸困难等症状，严重时可导致死亡［1-2］。非小细胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）是老年人群患病率最高的恶性肿瘤，而由于老年NSCLC患者多存在血液高凝状态且运动量较少，因此ASPE发生风险较高［3］。

目前，溶栓治疗和抗凝治疗是临床治疗ASPE的主要方法，其中溶栓治疗可迅速溶解血栓、恢复肺血流灌注、减轻右心功能损伤，抗凝治疗能有效预防再次栓塞，但部分患者效果不佳。中医学理论认为，瘀阻络脉、正虚邪陷是老年NSCLC患者并发ASPE的主要病机，红花黄色素注射液具有活血化瘀功效，可用于治疗老年NSCLC并ASPE患者［4-5］。本研究旨在观察红花黄色素注射液联合巴曲酶注射液治疗老年NSCLC并ASPE患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月—2017年1月咸阳市第一人民医院收治的老年NSCLC并ASPE患者202例，均符合《2010中国肺癌临床指南》［6］中的NSCLC诊断标准和《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南（草案）》［7］中的ASPE诊断标准。排除标准：（1）伴有严重心脑血管疾病、其他恶性肿瘤、严重肝肾功能不全及严重自身免疫系统疾病者；（2）伴有肺结核、肺炎及慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病者；（3）预计生存时间＜6个月者；（4）出现肿瘤远处转移者；（5）对本研究所用药物过敏者；（6）妊娠、哺乳期妇女。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和治疗组，每组101例。两组患者性别、年龄、TNM分期、NSCLC治疗方案、肺栓塞部位、合并症比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经咸阳市第一人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者入院后均给予常规治疗，包括吸氧、抗感染、止痛及使用低分子肝素等，出现休克者给予多巴酚丁胺静脉泵注，出现心律失常者给予利多卡因静脉注射。对照组患者在常规治疗基础上给予巴曲酶注射液（北京托毕西药业有限公司生产，生产批号：2015121897）治疗，首次剂量为2支/d，维持剂量为1支/d，1次/2 d，采用0.9%氯化钠溶液200 ml稀释后静脉滴注2 h，滴速40滴/min；治疗组患者在对照组基础上给予红花黄色素注射液（山西华辉凯德制药有限公司生产，生产批号：2015113015），1瓶/次，1次/d，滴速≤30滴/min。两组患者均连续治疗14 d。

1.3 观察指标

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3.1 临床疗效 比较两组患者临床疗效，临床疗效判定标准：显效：治疗后患者胸痛、呼吸困难等临床症状基本消失，多层螺旋CT肺动脉造影结果显示肺动脉血栓基本消失、肺动脉基本通畅；有效：治疗后患者胸痛、呼吸困难等临床症状有所缓解，多层螺旋CT肺动脉造影结果显示肺动脉血栓部分消失、肺动脉部分通畅；无效：治疗后患者胸痛、呼吸困难等临床症状无改善或出现加重，多层螺旋CT肺动脉造影结果显示肺动脉血栓未消失、肺动脉未通畅。

1.3.2 动脉血气分析指标 采用血气分析仪检测两组患者治疗前后动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、肺泡－动脉血氧分压差〔P（A－a）O2〕、动脉血氧分压（PaO2）。

1.3.3 凝血功能指标 分别于治疗前后采集两组患者空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心5 min（离心半径10 cm），取上清液并置于－20 ℃环境下保存待测；采用钢珠凝集法测定D－二聚体，采用双位点酶免法测定心肌肌钙蛋白I（cTnI），采用全自动血凝仪检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）。

1.3.4 右心功能指标 采用超声心动图检测两组患者治疗前后右心房内径、右房室瓣反流压差、肺动脉压、右心室内径。

1.3.5 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=3.871，P=0.041，见表2）。

2.2 动脉血气分析指标 治疗前两组患者PaCO2、P（A－a）O2、PaO2比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后治疗组患者PaCO2、P（A－a）O2低于对照组，PaO2高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 凝血功能指标 治疗前两组患者D－二聚体、cTnI、PT、APTT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后治疗组患者D－二聚体、cTnI低于对照组，PT、APTT短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.4 右心功能指标 治疗前两组患者右心房内径、右房室瓣反流压差、肺动脉压及右心室内径比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后治疗组患者右心房内径、右心室内径短于对照组，右房室瓣反流压差、肺动脉压低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

2.5 不良反应 治疗期间对照组患者出现牙龈出血2例、球结膜出血3例、鼻出血1例，不良反应发生率为5.9%；治疗组患者出现牙龈出血1例、球结膜出血2例、鼻出血2例，不良反应发生率为4.9%。两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.241，P=0.319）；两组患者治疗期间均未出现颅内出血、死亡等。

3 讨论

ASPE的主要发病机制为栓子短时间内阻塞肺动脉及其分支，可导致肺动脉高压并引起舒张末期容积增大、右心收缩增强、右心扩大及每搏输出量降低等，最终会造成右心功能不全、低血压、休克甚至死亡［8-9］。NSCLC患者由于肿瘤组织压迫而造成肺静脉血流淤滞、血栓形成风险升高，且癌细胞会诱导机体大量释放组织因子及促凝物质，加之老年人多存在血液高凝状态且运动量较少、血容量不足，因此老年NSCLC患者是ASPE高危人群［10-11］。目前，老年NSCLC并ASPE患者的治疗方案尚不统一，临床常采用低分子肝素、阿司匹林及尿激酶进行抗凝、溶栓治疗等［12］。

表2 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

表3 两组患者治疗前后动脉血气分析指标比较（±s，mm Hg）Table 3 Comparison of arterial blood－gas analysis results between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后动脉血气分析指标比较（±s，mm Hg）Table 3 Comparison of arterial blood－gas analysis results between the two groups before and after treatment

注：1 mm Hg=0.133 kPa；PaCO2=动脉血二氧化碳分压，P（A－a）O2=肺泡－动脉血氧分压差，PaO2=动脉血氧分压

组别　　例数　PaCO2P（A－a）O2PaO2治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后对照组　101　28.47±2.89　23.12±2.02　38.90±3.45　28.75±2.49　61.49±6.16　74.56±7.19治疗组　101　28.56±2.90　17.34±1.73　38.15±3.67　21.34±2.14　60.49±6.19　83.45±8.74 t值　0.902　3.990　1.092　3.881　1.102　4.021 P值　0.371　0.039　0.354　0.040　0.331　0.038

表4 两组患者治疗前后凝血功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of index of blood coagulation function between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后凝血功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of index of blood coagulation function between the two groups before and after treatment

注：cTnI=心肌肌钙蛋白I，PT=凝血酶原时间，APTT=活化部分凝血活酶时间

组别　　例数　D－二聚体（g/L）　cTnI（μg/L）　PT（s）　APTT（s）治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后对照组　101　820.67±82.10542.58±51.57　2.81±0.27　1.73±0.17　18.41±1.76　14.75±1.19　30.57±2.94　26.78±2.49治疗组　101　827.82±82.46418.46±42.58　2.78±0.28　1.25±0.13　18.34±1.79　10.61±1.04　29.40±2.86　22.93±2.17 t值　0.782　3.910　1.102　3.781　1.311　3.651　0.711　3.762 P值　0.471　0.039　0.341　0.042　0.302　0.043　0.497　0.042

表5 两组患者治疗前后右心功能指标比较（±s）Table 5 Comparison of index of right heart function between the two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗前后右心功能指标比较（±s）Table 5 Comparison of index of right heart function between the two groups before and after treatment

组别　　例数　　右心房内径（mm）　　右房室瓣反流压差（mm Hg）　　肺动脉压（mm Hg）　　右心室内径（mm）治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后对照组　101　48.03±4.62　39.93±4.10　43.91±4.59　32.45±3.32　42.64±4.29　38.52±3.91　46.95±4.22　38.52±3.59治疗组　101　47.83±4.56　32.52±3.13　43.97±4.56　23.45±2.21　41.45±4.25　32.61±3.27　46.45±4.15　32.89±3.44 t值　0.919　3.612　1.102　3.778　0.891　4.102　1.132　3.882 P值　0.372　0.043　0.315　0.042　0.332　0.036　0.301　0.041

巴曲酶注射液的主要有效成分为矛头蛇蛇毒，具有抑制血栓形成、分解血纤维蛋白原等作用，可通过增强红细胞血管透过率、抑制红细胞凝集、降低血黏度而改善微循环、降低血管阻力等，临床常用于治疗急性脑梗死、肺栓塞、深部静脉炎、血栓闭塞性脉管炎等疾病［13-14］。红花黄色素注射液是红花提取物精制而成的中药制剂，主要有效成分为羟基红花黄色素A，具有活血、化瘀、通脉等功效［15］。现代药理学研究表明，羟基红花黄色素A具有血小板活化因子受体抑制作用，可有效抑制血小板活化因子受体诱导的血小板释放、黏附、聚集，进而抑制血栓形成，临床常用于治疗冠心病、脑栓塞、肺栓塞及血栓闭塞性脉管炎等［16-17］。中医学理论认为，瘀阻络脉、正虚邪陷是老年NSCLC患者并发ASPE的主要病机，正气虚弱、脏腑气血阴阳失调而导致邪毒内侵、肺失治节、宣降失司、气机不利、血行不畅、为痰为饮、瘀阻络脉，日久而发病［18］。

本研究结果显示，治疗组患者临床疗效优于对照组，表明红花黄色素注射液联合巴曲酶注射液治疗老年NSCLC并ASPE患者的临床疗效确切，与既往文献报道相符［19-20］；治疗后治疗组患者PaCO2、P（A－a）O2低于对照组，而PaO2高于对照组，表明红花黄色素注射液联合巴曲酶注射液可有效改善老年NSCLC并ASPE患者动脉血气分析指标；治疗后治疗组患者D－二聚体、cTnI低于对照组，PT、APTT短于对照组，表明红花黄色素注射液联合巴曲酶注射液可有效改善老年NSCLC并ASPE患者凝血功能；治疗后治疗组患者右心房内径、右心室内径短于对照组，右房室瓣反流压差、肺动脉压低于对照组，表明红花黄色素注射液联合巴曲酶注射液可有效改善老年NSCLC并ASPE患者右心功能。本研究结果还显示，两组患者治疗期间不良反应发生率间无差异，表明红花黄色素注射液联合巴曲酶注射液治疗老年NSCLC并ASPE患者的安全性较高。

综上所述，红花黄色素注射液联合巴曲酶注射液治疗老年NSCLC并ASPE患者的临床疗效确切，可有效改善患者动脉血气指标、凝血功能、右心功能，且安全性较高。但本研究样本量较小，未深入探讨红花黄色素注射液联合巴曲酶注射液治疗老年NSCLC并ASPE患者的具体作用机制，结果结论仍有待今后的研究进一步证实。

本文链接：

2011年，美国心脏学会（AHA）发表的《大面积肺栓塞和次大面积肺栓塞、髂股深静脉血栓形成以及慢性血栓栓塞性肺动脉高压处理的科学声明》将急性肺栓塞分为大面积肺栓塞、次大面积肺栓塞及低危肺栓塞，其中次大面积肺栓塞定义为收缩压＞90 mm Hg且合并右心室功能障碍或心肌坏死。右心室功能障碍表现为下列其中1项：（1）右心室扩张：超声心动图心尖四腔心切面右心室直径:左心室直径＞0.9，或右心室收缩功能障碍；（2）CT显示右心室扩张；（3）脑钠肽水平升高（＞90 ng/L)或N末端脑钠肽前体（NT－proBNP）水平升高（＞500 ng/L）；（4）心电图改变：新发完全性或不完全性右束支传导阻滞，胸前导联ST段抬高或压低或T波倒置。心肌肌钙蛋白I（cTnI）升高（＞0.4 μg/L）或心肌肌钙蛋白T（cTnT）升高（＞0.1 μg/L）均可判定为心肌坏死。