高血糖状态对脓毒症患者肠道菌群影响

王静蓉 皇鑫

[摘要] 目的 观察应激性高血糖控制时间点对肠道微生态的影响。方法 观察该科2015年1月—2017年12月收治的脓毒症患者，依据入组患者血糖分别在3 d（A组）、7 d（B组）、10 d（C组）达标情况分组，同时记录大便菌群变化情况，共计167例患者。结果 A组和B组比较，大便菌群失调情况差异无统计学意义，但A和C组比较（χ2=19.700，P<0.05），B和C组比较差异有统计学意义（χ2=21.120，P<0.05），以C组的菌群失调发生率最高（54.17%）。结论 脓毒症的患者因早期即使用抗菌素，加上应激性高血糖的发生，早期就有肠道菌群失调发生，在7 d内血糖控制达标患者，菌群失调发生率低，但在10 d才达标的患者发生率高，且有统计学差异。控制血糖值稳定和血糖时间窗同样重要。

[关键词] 应激性高血糖；肠道微生态；脓毒症

[中图分类号] R587 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2018）12（b）-0144-03

肠道微生物菌群是一个庞大复杂的生态系统，占全身菌群总数的80%左右，也被称为“第二基因组”，在每个人的肠道中都存在约1.5 kg的细菌，这些细菌对人类的健康产生了巨大的影响，它们通常以一种敏感的平衡在肠道中生存，但这种平衡一旦打乱，就会诱发多种疾病。肠道微生态与宿主遗传因素之间存在密切关系，人的基因会对肠道微生态产生重要影响。血糖水平对肠道菌群的影响在糖尿病患者中研究较广泛，应激性高血糖水平的维持可导致危重患者肠道菌群紊乱是一致共识，但是临床研究报道很少。

该文以2015年1月—2017年12月收治的107例患者为研究对象，目的是通过对临床病例的观察，对血糖控制的时间点和肠道菌群之间的关系做一个初步的探讨。因粪便菌群可代表整个消化道菌群的状况，所有该次选用了简便易行的大便涂片染色法进行观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料

观察该科收治的脓毒症患者共计167例。入组标准：①依据2014年最新脓毒症诊断标准，符合脓毒症诊断。②应激性高血糖诊断标准：接诊后当天连续检测2次血糖，>10 mmol/L，排外有糖尿病基础，患者血糖值以24 h内患者监测血糖的平均值计算。③血糖控制标准<10.0 mmol/L。达标值以24 h内患者监测血糖的平均值计算。④监测期间，患者每间隔1～2 h复测一次血糖。观察期间死亡或终止治疗者排除，入组患者共167例。通过静脉泵入胰岛素或皮下给药两种途径控制血糖。血糖控制3 d达标为A组有67例，7 d为B组52例，10 d为C组48例。该研究所选病例均通过医院伦理委员会批准，同时征得患者及家属同意。患者一般情况见表1。

对各组患者性别、年龄、入院血糖、达标血糖及APCHEII评分等一般情况进行统计分析，入组患者一般情况具有可比性。

1.2 血糖监测方法

采用强生（中国）有限公司提供的ONE TOURCHR-BASICICTM血糖测定仪及血糖试纸（ONE TOURCHR试纸）进行手指血糖测定。

1.3 粪便菌群分析方法

分别在入院第3、7、10天采集大便样本，留取样本在30 min内进行涂片、染色及镜检。观察G-球菌及杆菌，G+球菌及杆菌，并进行计数和比例计算。粪便涂片诊断肠道菌群的理论和基础，对每份粪便标本快速涂片革兰氏染色以快速诊断肠道菌群失调症，按照菌种总数及菌群分布为正常大便及I、II、III度菌群失调症。I、II度为数量改变，III度菌群失调是质量改变[1]。

1.4 统计方法

用SPSS 18.0 统计学软件进行统计学处理，计数资料组间进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 统计结果

A组和B组比较，大便菌群失调情况差异无统计学意义，但A、B、C 3组比较，粪便检测结果差异有统计学意义，以C组的菌群失调最高，见表2。

2.2 统计分析

入组患者均为感染患者，入科后据感染情况都不同程度使用了抗菌素，所以菌群失调在早期均有表现，3组患者入院血糖值和达标值差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。但血糖控制在3 d和7 d达标患者，菌群失调发生率低，且组间比较无差异性。但A组（3 d）和C组（10 d）比较差异有统计学意义（χ2=19.700，P<0.05）；B（7 d）和C（10 d）组比较差异有统计学意义（χ2=21.120，P<0.05），以C组的菌群失调发生率最高（54.17%）。因为脓毒症患者在降血糖的治疗中争议较多，积极强化胰岛素治疗，可能增加脓毒症患者发生低血糖的风险，而且不能降低患者的入住时间和死亡率。该次观察的临床结果发现，对于应激性高血糖患者3～7 d内平稳控制血糖达标，肠道菌群失调发生率无差异，而超过1周后的患者，菌群失调情况明显增多，意味着患者发生肠道菌群移位，二次感染几率增加，ICU滞留时间延长。

3 讨论

在人体内大约1 012的共生菌定植，并一起构成了独立的胃肠道微生态系统[2]。胃肠道微生态菌群数量和质量的改变—菌群失调，导致危重症患者的胃肠道粘膜完整性受损，最终导致危重患者器官功能障碍及不良预后的发生[3]。

应激性高血糖是危重症患者体内代谢过程紊乱的重要标志。己报道的ICU内应激性高血糖发生率大约在50%～80%[4]，部分原因是因为危重患者发生了內源性胰島素抵抗等改变导致的[5]。脓毒症时应激性高血糖可诱导前炎症因子增加（如肿瘤坏死因子、IL-6），产生自由基，激活蛋白酶K，减少PGI2和NO生成，并导致CRP升高。在炎性介质TNF-α引起的胃肠道屏障受损的患者，高血糖可以导致了消化道微生态的改变[6]。

肠道微生态的紊乱可以通过多种机制来影响血糖的调控，血糖水平的异常也可以导致肠道微生态的改变。目前有研究认为，肠道微生态可以通过对循环中的支链氨基酸浓度的影响来改变胰岛素抵抗情况的发生，Pedersen HK等人[7]在动物实验中也证实，拟杆菌类能诱导胰岛素抵抗、血糖耐受性不良和血清BCAAs水平升高。而Larsen[8]发现，2型糖尿病患者肠道菌群内乳杆菌含量随血糖值升高而明显降低，一项涉及17个对照群体的Meta分析也指出，益生菌的补充可以调整胃肠道菌群 ，从而改善患者的空腹血糖值。国内张芹等人[9]在动物实验中观察到，高血糖小鼠粪便菌群多样性下降，粪便中含有大量的Firmicutes（ 厚壁菌门），而 Bacteroidetes（拟杆菌门）数量下降。

一直以来肠道菌群对血糖的影响基本是局限在糖尿病领域。2012年，拯救脓毒症运动指南对脓毒症患者高血糖控制给出如下建议[10]：当连续两次检测血糖水平>10.0 mmol/L时，须给予胰岛素治疗，使血糖≤10.0 mmol/L对危重症患者更多的是强调血糖水平的控制。2015年，Katsuya等人在动物实验中观察到，持续24 h存在的高血糖状态，可以导致肠系膜淋巴结中IL-1β和IL-6的表达，显著改变胃肠道免疫功能和微生态状况，提出了血糖持续时间对肠道菌群和免疫的影响。结合以上国内外研究，该文把脓毒症、高血糖、肠道菌群紊乱三种病理状态放在一起来进行了初步的探讨，并强调血糖值的控制和时间窗的把握同样重要。通过该次的研究观察，对于应激性高血糖患者3～7 d内平稳控制血糖达标，肠道菌群失调发生率无差异，而超过1周后的患者，菌群失调情况明显增多。通过对A、B、C 3组患者的比较，我们看到在病程第10天血糖值仍然不达标的患者肠道菌群变化有显著差异。所以，在危重患者的应激性高血糖的控制应该做到积极有效，尽可能让患者的血糖在3～7 d内达标。目前，仅是对患者的粪便进行涂片革兰氏染色观察，此方法的优点是研究经典、传统、即时，各级医院都能开展；可以扩大观察的样本，缺点是对菌群的多样性的变化缺乏了解，所以进一步需要做的是观察危重症患者在高血糖因素下肠道微生态菌群多样性的具体改变，以及对患者预后及器官功能的影响。

[参考文献]

[1] 邓新民.肠道菌群失调113例临床分析[J].中国社区医师，2015（13）：42，44.

[2] 耿囡囡，王凡，东红升.胃食管反流病的中西医治疗概况及展望[J].世界华人消化杂志，2018，26（20）：1259-1262.

[3] 肠道微生态在急性胰腺炎发病和治疗中的研究进展[J]. 王兴鹏，曾悦.中华消化杂志，2016，36（10）：658-661.

[4] 韦之富，雷自立，郭姣.高血糖症的炎症机制研究进展[J].今日药学，2017，27（5）：358-360.

[5] 欣冰，郭雯，李杰，等.老年2型糖尿病患者甲状腺激素水平与胰岛素抵抗的关系[J].医学研究生学报，2015，28（1）：61-63.

[6] 史以超，王子恺，杨云生.消化道微生态标准化样本库共识[J].胃肠病学，2018，23（6）：356-362.

[7] Pedersen HK， Gudmundsdottir V， Nielsen HB， et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity[J].Nature，2016，535（7612）：376-381.

[8] Larsen N，Vogensen FK，van den Berg FW，et al. Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults[J].PLoS One，2010，5（2）：e9085.

[9] 張芹，周中凯，任晓冲.高通量测序技术研究高糖饮食对小鼠肠道菌群的影响[J].食品安全质量检测学报，2015（5）：1776-1782.

[10] 许程，徐元宏.脓毒症早期预警生物标志物的研究进展[J].检验医学，2015，30（5）：533-536.

（收稿日期：2018-09-18）