胰岛素样生长因子结合蛋白7在肝硬化患者急性肾损伤时的诊断价值

袁剑峰，张翠芳，苏振宏

(鄂东医疗集团黄石市中心医院 湖北理工学院附属医院 感染科，湖北 黄石 435000)

急性肾损伤作为肝硬化患者的危重并发症，是影响患者生存质量的重要因素，亦是导致患者死亡的主要原因[1]，研究表明[2]，急性肾损伤治疗的关键在于早期诊断及干预。然而，目前临床上仍以血肌酐、尿素氮及尿量等作为评价指标，这些指标易受其他因素的影响，且在急性肾损伤早期诊断时敏感性较低[3]，不利于患者的早期诊断。胰岛素样生长因子结合蛋白7(insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7)作为一种分泌型糖蛋白，由多种不同组织来源的细胞分泌，在调控细胞增殖、生长、凋亡等过程中发挥重要作用[4]，有研究指出[5]，IGFBP7可在损伤后的肾小管上皮细胞中分泌，与肾损伤密切相关。亦有研究指出[6]，尿IGFBP7水平持续升高可能是急性肾损伤的早期保护性反应。本研究旨在分析IGFBP7在肝硬化患者发生急性肾损伤时表达变化，探讨其在早期诊断肝硬化患者发生急性肾损伤时的意义，以期为临床实践提供参考资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月～2017年3月在我院住院治疗的肝硬化患者168例，所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[7]中相关诊断标准，排除心、肝、肾等重要脏器严重功能障碍者、肝肾移植术后者、甲亢等代谢性疾病者、免疫系统疾病者，以及恶性肿瘤、精神疾病、酗酒、药物滥用者。男112例，女56例，平均年龄(57.28±10.07)岁，根据国际腹水俱乐部关于肝硬化急性肾损伤标准[8]，分为急性肾损伤组53例和非急性肾损伤组115例。从同期体检中心选取正常人群40例作为对照组，男性23例，女性17例，与急性肾损伤组和非急性肾损伤组性别、年龄比较差异无统计学意义，具有可比性，具体见表1。本研究通过医院伦理委员会批准，所有患者均获知情同意。

表1 肝硬化患者与对照组临床资料比较

指标急性肾损伤组(n=53)非急性肾损伤组(n=115)对照组(n=40)χ2/F/ZP性别(男/女)31/2281/3423/173.4640.177年龄/岁58.07±10.3757.96±9.8155.76±10.020.8120.445高血压n(%)15(28.30)14(12.17)-6.6070.010糖尿病n(%)16(30.19)20(17.39)-3.5290.060冠心病n(%)12(22.64)10(8.7)-6.2000.013病因分类n(%)- 乙型肝炎31(58.49)77(66.96)1.1330.287 丙型肝炎8(15.09)11(9.57)1.1060.293 酒精性9(16.98)15(13.04)0.4590.498 自身免疫性4(7.55)7(6.09)0.1260.722 不明原因2(3.77)4(3.48)0.0090.924肝硬化并发症n(%)- 肝性脑病7(13.21)9(7.83)1.2190.269 腹水40(75.47)63(54.78)6.5470.011 消化道出血13(24.53)30(26.09)0.0460.830 细菌性腹膜炎20(37.74)13(11.30)16.0580.000TBIL/(μmol/L)42.19(17.38,73.14) *#26.27(18.24,44.28)*10.35(6.05,18.34)68.6520.018Scr/(μmol/L)121.35(67.37,159.34)*#60.24(45.35,78.17)58.35(44.38,75.35)21.1830.000BUN/(mmol/L)15.37±6.46*#7.44±3.487.53±1.3169.9190.000CysC/(mg/L)1.53±0.31*#1.01±0.070.96±0.04206.9740.000β2-MG/(mg/L)3.52±0.37*#1.13±0.111.09±0.08684.3460.000血K+/(mmol/L)4.04±0.79*#4.06±0.514.03±0.430.0360.965血Na+/(mmol/L)133.72±2.00*#139.52±1.88139.92±2.10180.1990.000Child-Pugh分级(A/B/C)4/22/2763/30/22-35.6740.000终末期肝病模型-Na(MELD-Na)评分30.37±11.8012.97±6.44-12.3500.000eGFR/[mL/(min·1.732)]52.28±13.60117.50±11.75119.39±14.15527.4080.000平均动脉压/mmHg84.89±12.4187.69±12.9186.73±11.871.0130.365IGFBP7/(μg/L)27.13±4.60*#15.44±5.1514.16±2.25136.5850.000

注：与对照组相比，*P<0.05；与非急性肾损伤组相比，#P<0.05。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 所有研究对象于确诊当时或24 h内抽取晨起空腹静脉血5 mL，3 500 r/min离心15 min，留取上清，保存于-80 ℃冰箱以备检，并留取中段清洁晨尿10 mL，2 500 r/min离心10 min，取上清，保存于-80 ℃冰箱备检。

1.2.2 检测方法 利用全自动生化分析仪(购自日本日立公司)检测总胆红素(TBIL)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血胱抑素(CysC)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血Na+、血K+等指标，根据Cockcroft-Gault方程计算肾小球滤过率(eGFR)。利用酶联免疫吸附试验(ELISA法)试剂盒检测尿液中IGFBP7水平，试剂盒购自上海仁捷生物科技公司，所有操作均按试剂盒说明在标准实验室完成。

2 结果

2.1 肝硬化患者与对照组临床资料比较 急性肾损伤组和非急性肾损伤组患者糖尿病比例、病因分类、肝性脑病、消化道出血、血K+、平均动脉压差异无统计学意义(P>0.05)，与非急性肾损伤组相比，急性肾损伤组患者高血压比例和冠心病比例升高(P<0.05)，腹水、细菌性腹膜炎等并发症发生率增加，且Child-Pugh分级A级比例较少(P<0.05)。急性肾损伤组患者TBIL、Scr、BUN、CysC、β2-MG、MELD-Na评分、IGFBP7水平均高于非急性肾损伤组，而血Na+和eGFR均低于非急性肾损伤组，差异均有统计学意义(P<0.05)，非急性肾损伤组患者TBIL高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，而Scr、BUN、CysC、β2-MG、血K+、血Na+、eGFR、平均动脉压和IGFBP7与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 肝硬化急性肾损伤组患者尿IGFBP7与其他肾功能指标相关性 Pearson相关分析显示，急性肾损伤组患者尿IGFBP7水平与Scr、BUN、CysC、β2-MG和MELD-Na评分均呈正相关(r=0.486、0.405、0.363、0.572和0.432，P<0.05)，而与eGFR呈负相关(r=-0.513，P<0.05)。

2.3 尿IGFBP7在诊断肝硬化发生急性肾损伤时的价值 ROC曲线分析结果显示，尿IGFBP7在诊断肝硬化发生急性肾损伤时曲线下面积大于Scr和BUN，当尿IGFBP7取截断值20.75 μg/L时，灵敏度为96.20%，特异度为86.96%，见图1和表2。

图1 Scr、BUN和尿IGFBP7在诊断肝硬化发生急性肾损伤时ROC曲线比较

表2 Scr、BUN和尿IGFBP7在诊断肝硬化发生急性肾损伤时的价值比较

指标截断值曲线下面积(95% CI)灵敏度/%特异度/%Scr/(μmol/L)82.730.874(0.793～0.955)77.4099.13BUN/(mmol/L)11.710.860(0.794～0.925)73.6088.70尿IGFBP7/(μg/L)20.75 0.963(0.937～0.989)96.2086.96

3 讨论

急性肾损伤作为影响肝硬化患者预后的严重并发症，虽然临床治疗手段不断进展，治疗效果明显提高，但患者病死率依然较高[9]，究其原因就在于早期诊断和干预急性肾损伤尚存在一定困难[10]。Scr和BUN是目前常用的反映肾脏功能的指标，但两者均不能完全反映肾小球滤过率下降情况，且易受年龄、性别、营养代谢等非肾性因素的影响[11]。因此，积极寻找特异性敏感性高的早期诊断急性肾损伤的生物学标志物，对指导治疗及改善患者预后具有重要意义。IGFBP7作为分子质量约为30 ku的一种糖蛋白，由上皮细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等分泌[12]，正常情况下[13]，低表达于尿液、血液、肾脏等组织中，但当发生炎症，上皮细胞、平滑肌细胞或内皮细胞损伤时会被诱导大量表达。有研究指出[14]，尿IGFBP7水平可作为诊断急性肾损伤的敏感指标。但IGFBP7在肝硬化患者中能否作为早期诊断急性肾损伤的指标尚不清楚。本研究对肝硬化患者尿IGFBP7水平进行检测，结果显示，急性肾损伤组患者尿IGFBP7水平均高于非急性肾损伤组，说明尿IGFBP7水平在肝硬化发生急性肾损伤患者中升高。

本研究结果显示，在肝硬化患者中，与非急性肾损伤组相比，急性肾损伤组患者高血压比例和冠心病比例升高，腹水、细菌性腹膜炎等并发症发生率增加，且Child-Pugh分级A级比例较少，说明肝硬化患者病情进展与发生急性肾损伤密切相关，尤其是出现腹水、细菌性腹膜炎等并发症时，会进一步加剧机体炎症反应，从而加剧肾小管上皮细胞损伤[15]，而损伤的肾小管上皮细胞可进一步分泌IGFBP7，有研究指出[16]，高水平的IGFBP7可减轻肾小管上皮细胞损伤而减轻肾损伤，可能是发生急性肾损伤时机体的一种保护应答。相关分析显示，急性肾损伤组患者尿IGFBP7水平均与Scr、BUN、CysC、β2-MG和MELD-Na评分呈正相关，而与eGFR呈负相关，说明尿IGFBP7水平与反映肾功能损伤的指标相关，且与肾功能损伤严重程度有关，提示尿IGFBP7水平可作为反映肝硬化患者发生急性肾损伤的指标。ROC曲线分析发现，尿IGFBP7水平在诊断肝硬化发生急性肾损伤时曲线下面积大于Scr和BUN，且有较高的灵敏度和特异度，说明尿IGFBP7水平可作为早期诊断肝硬化发生急性肾损伤的指标。

综上所述，肝硬化患者发生急性肾损伤时尿IGFBP7水平升高，可作为早期诊断的指标，对临床早期干预及治疗具有重要意义。

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