丁苯酞注射液对急性脑梗死患者疗效及侧支代偿血管建立的影响

邵淋淋 陈良富 方跃屏 宋水江★

急性脑梗死是一种发病急﹑病情进展快的神经内科常见脑血管疾病，是脑血液供应障碍引发脑组织局部缺血缺氧而导致的脑部病变，常伴有神经功能损伤［1］，其致残率和病死率极高，目前，急性脑梗死最有效的治疗方法是超早期溶栓治疗，但临床应用中有严格的适应证，对存在溶栓禁忌症和错过最佳溶栓时机的患者需给予合适的内科治疗，以达到及早建立梗死脑血管侧支循环﹑缩小脑组织缺血范围﹑挽救神经细胞﹑改善脑血管储备能力﹑改善预后［2-3］。丁苯酞注射液是一种新型药物，可用于脑血管疾病的治疗，还能促进脑血管侧支循环的建立，以缩小脑梗死范围及减轻脑水肿程度［4］。本研究观察丁苯酞注射液对急性脑梗死的临床疗效，并分析其对侧支代偿血管建立的影响，旨在为临床治疗提供理论依据。现将报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取浙江省东阳市中医院2015年1月至2016年1月期间收治的100例急性脑梗死患者，按随机数表将其分为对照组（常规治疗）和观察组（常规治疗+丁苯酞注射液治疗），每组各50例。对照组男28例，女22例；年龄40～74岁，平均（59.6±3.2）岁；病程20h～6d，平均（2.7±1.4）d。观察组男30例，女20例；年龄42～75岁，平均（60.3±3.5）岁，病程16h～5d，平均（2.5±1.5）d。本研究经医院伦理委员会批准后进行。两组患者在性别﹑年龄﹑病程等方面无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）所有患者均为发病后即刻（24h内）入院接受治疗，神经系统定位体征明确，以第四届全国脑血管病学术会议制定的急性脑梗死诊断标准为依据，经颅脑CT或MRI检查确诊。（2）均为首次起病，且神经功能缺损明显。（3）均存在手术或溶栓治疗禁忌症，无脑血管疾病史。（4）患者均配合治疗，并签署知情同意书。排除标准：（1）排除脑出血﹑脑血管畸形等脑血管疾病者。（2）排除心﹑肝﹑肾等重要脏器严重功能不全及出血性疾病﹑全身感染﹑肿瘤﹑代谢免疫性疾病者。（3）排除近期（4周内）存在创伤史及外科手术史者。（4）排除对治疗药物过敏者。

1.2 方法 （1）治疗方法：对照组给予常规治疗，包括阿司匹林肠溶片﹑他汀类药﹑降压药﹑抗血小板聚集药﹑神经保护剂﹑改善血液循环药等。在上述治疗的基础上，观察组再给予丁苯酞氯化钠注射液（ 石药集团恩必普药业有限公司）治疗，每次静脉滴注100ml，控制滴注时间＞1h，间隔＞6h后进行下一次滴注，2次/d，连续治疗2周。（2）脑血管储备功能（CVR）﹑脉动指数（PI）的测定：检测仪器为经颅多普勒超声（TCD） 诊断仪（德国EME公司生产），检测过程：取仰卧位，将频率为2.0MHz的2个探头分别置于双侧颞窗，设置取样深度为50～65 mm，反复探查，直至血流信号稳定后将探头固定，记录静息状态下及面罩给予混合气体（95% O2和5% CO2）平静呼吸1min后的大脑中动脉（MCA）平均流速（MFV），分别记为MFV1﹑MFV2，上述指标均检测2次后取平均值，计算MCV平均流速增加值及CVR （%），MCV平均流速增加值=MFV2-MFV1，CVR（%）=（MFV2-MFV1）/MFV1×100%。同时记录MCA收缩期血流速度（Vs）和舒张期血流速度（Vd），计算脉动指数（PI）。（3）头颅CTA检查：采用Philips公司Brilliance 64 排螺旋 CT机进行扫描，扫描前，通过双筒高压注射器将70～80ml的造影剂碘海醇（碘含量350mg/ml，江苏恒瑞医药股份有限公司）经肘前静脉注入，以4.0ml/s的流率注射，注射完毕后将20ml生理盐水以同样方法及流速注射。采用实时监控触发技术进行CT扫描，选择降主动脉作为监测点，触发阈值设置为140Hu。扫描参数：管电压﹑管电流﹑层厚﹑层间距﹑螺距分别设置为120 kV﹑250mAs﹑0.8mm﹑0.4mm﹑1.1mm，取仰卧位，自主动脉弓下缘至颅顶进行扫描。将获得的数据送至Brilliance工作站行图像重建，处理图像进行综合分析，以观察侧支代偿血管的建立情况。（4）血清血管内皮生长因子（VEGF）﹑碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）﹑脑源性神经营养因子（BDNF）含量的测定：分别于治疗前﹑治疗后抽取清晨空腹状态下的肘静脉血5ml，离心后取血清，保存于-80℃冰箱待检。血清VEGF﹑b FGF﹑BDNF含量采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验进行检测。

1.3 观察指标及疗效评价标准 神经功能缺损程度评价采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分［5］，采用日常生活能力指数（BI）评分评价日常生活活动能力，比较两组患者治疗前后NIHSS﹑BI评分的变化情况。疗效标准：若症状体征完全消失﹑正常日常活动能力恢复，且治疗后NIHSS评分较治疗前减少91%～100%，记为基本痊愈；若症状体征改善明显﹑日常活动能力大部分恢复，且治疗后NIHSS评分较治疗前减少46%～90%，记为显效；若症状体征有所好转，日常活动能力部分恢复，且治疗后NIHSS评分较治疗前减少18%～45%，记为有效；若症状体征及日常活动能力无变化或恶化，且NIHSS评分减少＜18%，记为无效。总有效=痊愈+显效+有效。观察两组患者治疗后的侧支循环建立情况，测量治疗前后血清中侧支循环相关指标的含量，如VEGF﹑bFGF﹑BDNF等；记录并计算PI﹑CVR（%）﹑MCA平均流速增加值，比较上述指标的变化情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以（）表示，组间比较行t检验；计数资料以%表示，组间比较行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后的疗效情况 见表1。

表1 两组患者治疗后的疗效情况［n（%）］

2.2 两组患者治疗前后的NIHSS评分﹑BI评分 见表2。

表2 两组患者治疗前后的NIHSS评分、BI评分（分）

2.3 两组患者治疗后脑血管储备功能指标的变化情况 见表3。

2.4 两组患者治疗后侧支循环建立情况及治疗前后相关指标的变化情况 见表4。

3 讨论

急性脑梗死的神经元坏死症状在发病后极短时间内即可出现，因此，脑梗死治疗的关键在于挽救脑梗死缺血半暗带﹑改善或恢复缺血脑组织的血流灌注。侧支循环的快速建立是脑梗死缺血半暗带血液循环改善的有效措施，由于侧支代偿血管的建立能改善脑缺血，保证脑组织部分血液及氧气的供给，从而使梗死灶容积减少及神经功能损害减轻，故对脑组织功能恢复起促进作用［6］。丁苯酞是一种新型抗脑缺血药物，研究证实，丁苯酞能够对急性脑梗死所致脑不可逆性损伤的多个病理环节起到阻断作用，从而发挥较强的脑保护作用。多数学者认为丁苯酞治疗急性脑梗死的作用机制是［7-8］：（1）通过保护血管完整结构而使缺血区血流灌注恢复或增加，促进侧支循环的建立。（2）通过维持线粒体膜的稳定性及提高线粒体酶的活性而保护线粒体结构，有助于增强机体组织能量代谢及减少细胞死亡。（3）通过抑制炎症反应，抑制花生四烯酸含量﹑钙库释放量及谷氨酸释放，从而起到增强抗氧酶活性﹑抗氧自由基及抑制神经细胞凋亡，有助于神经功能的恢复。越来越多的研究证实丁苯酞注射液对急性脑梗死的治疗有效，不仅能改善脑缺血区血供，增加脑能量代谢，发挥脑保护作用，还能挽救缺血半暗带，减少梗死面积，促进神经功能的恢复。

表3 两组患者治疗前后脑血管储备功能指标的变化情况（）

表3 两组患者治疗前后脑血管储备功能指标的变化情况（）

组别 n MCV平均流速增加值（cm/s） t值 P值 PI t值 P值 CVR（%） t值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 13.60±9.05 29.54±12.83 6.63 0.000 0.97±0.18 0.73±0.10 8.24 0.000 18.32±3.45 40.07±6.15 21.81 0.000对照组 50 13.26±8.56 20.45±11.14 3.62 0.000 0.98±0.16 0．85±0.13 4.46 0.000 17.97±3.24 28.89±5.73 11.73 0.000 t值 0.19 3.78 0.29 5.17 0.52 9.40 P值 0.847 0.000 0.770 0.000 0.602 0.000

表4 两组患者治疗前后侧支循环相关指标的变化情况（）

表4 两组患者治疗前后侧支循环相关指标的变化情况（）

组别 n VEGF（pg/ml） t值 P值 bFGF（ng/ml） t值 P值 BDNF（μg /ml） t值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 243.56±47.15 523.12±61.78 25.44 0.000 4.14±0.92 5.80±0.77 9.78 0.000 7.95±1.82 14.05±2.84 12.79 0.000对照组 50 240.45±43.23 416.52±56.24 17.55 0.000 4.11±0.89 4.93±0.81 4.82 0.000 7.88±1.75 9.97±2.68 4.62 0.000 t值 0.34 9.02 0.17 5.51 0.20 7.39 P值 0.732 0.000 0.869 0.000 0.9845 0.000

本资料显示，丁苯酞注射治疗后有效率较常规治疗显著提高（P＜0.05），且治疗后NIHSS评分﹑BI评分改善情况优于常规治疗组（P＜0.05），表明丁苯酞注射液不仅能减轻神经功能缺损程度，发挥保护神经的作用，还能提高患者的日常生活能力，改善生活质量。作者推测丁苯酞注射液促进脑缺血区血流灌注增加﹑减少氧化应激损伤及炎症反应可能是其促进神经功能恢复的机制之一。本研究结果显示，观察组治疗后MCV平均流速增加值﹑CVR值﹑PI值改善情况较对照组更为显著（P＜0.05），说明丁苯酞注射液较常规治疗对急性脑梗死患者脑血管储备功能的改善效果更佳。这可能与脑灌注量增加﹑微循环和血管顺应性改善有关。本研究结果还显示，观察组侧支循环建立率高于对照组（P＜0.05），说明丁苯酞注射液较常规治疗更能促进脑梗死患者侧支循环的建立。VEGF ﹑b FGF﹑BDNF是神经系统广泛分布的3种因子，参与急性脑梗死病理过程的多个环节，由于能挽救缺血半暗带并促进该区域血管再生，故对侧支循环循环建立起促进作用。本文检测并比较了两组患者治疗前后血清中上述3种因子的含量，结果显示，观察组治疗后上述3种因子血清含量改善情况优于对照组（P＜0.05），提示急性脑梗死侧支循环代偿方面的改善与神经系统细胞因子含量有关。这是因为丁苯酞能诱导VEGF﹑b FGF﹑BDNF的表达，发挥促进血管生成﹑改善脑内微循环﹑减少兴奋性氨基酸的释放﹑抗氧自由基﹑抗细胞凋亡﹑抑制炎症反应等作用，从而保护脑组织，建立侧支循环以挽救缺血半暗带，改善预后。

［1］ 孙志宏．丁苯酞治疗急性脑梗死的临床疗效及其血管内皮功能的影响． 医学研究杂志,2016,45(6):158-160

［2］ 葛晓航,刘乐喜,赵秀秀．丁苯酞对急性脑梗死患者神经功能及脑血管储备能力的影响．中国实用神经疾病杂志,2016,19(3):109-110．

［3］ 张格娟,田晔,狄政利,等．丁苯酞注射液对急性脑梗死患者神经功能及脑血流量的影响． 卒中与神经疾病,2015,22(5):302-304．

［4］ 孔起良,刘娟,杨震,等．早期使用丁苯酞注射液治疗基底节区脑梗死对侧支循环建立及神经功能的影响．临床神经病学杂志,2016,29(4):293-295．

［5］ 许云鹤,刘永刚,赵小妹,等．丁苯酞注射液治疗急性脑梗死的疗效及对血清sTRAIL OPG TNF-α的影响． 中国实用神经疾病杂志,2016,19(13):3-4．

［6］ 刘凌云,汤永红．丁苯酞对急性脑梗死患者疗效及VEGF、BDNF、bFGF 水平的影响． 国际神经病学神经外科学杂志,2014,41(5):419-422．

［7］ 赵景茹,李娜,董立朋,等．丁苯酞氯化钠注射液对急性脑梗死患者血流变相关指标的影响． 河北医药,2016,38(19):2997-2998．

［8］ 陈海恋,何超明,庞明武,等．丁苯酞治疗老年急性脑梗死的疗效及对细胞因子和神经功能的影响．中华老年心脑血管病杂志,2016,18(11):1173-1177．