女性绝经后2型糖尿病与骨质疏松症的相关性分析

陈雪 石晓聪 安辉 彭宇辉 曹晓华 郑海飞★

骨质疏松症是一种以骨密度减低﹑骨微结构受损为特征的骨骼疾病，是导致中老年人骨折，甚至致残致死的重要原因［1］。糖尿病除影响机体脂肪﹑蛋白﹑糖的代谢外，还可影响骨代谢。全球50%的老年女性及约＞30%的老年男性将发生骨质疏松性骨折，至2030年糖尿病人数将达到全球总人口的4.4%［2］。绝经后2型糖尿病患者常并发骨质疏松症。普遍认为，1型糖尿病能引起骨密度下降，是导致骨质疏松的危险因素之一。但是对于2型糖尿病与骨密度及骨质疏松症的关系，目前尚有争议。本文旨在探讨绝经后2型糖尿病与骨质疏松症之间的相关性。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015年10月至2016年11月在本院住院的绝经后女性2型糖尿病患者151例，年龄48～90岁，平均（65.81±10.389）岁。所有病例符合1999年世界卫生组织（WHO）制定的2型糖尿病诊断标准。选取在本院健康体检的女性绝经后人群134例，年龄 49～84 岁，平均（63.96±7.608）岁。排除标准：（1）糖尿病急性并发症如酮症酸中毒等者。（2）各种急慢性感染性疾病者。（3）其他可能影响骨代谢的内分泌系统疾病如甲状腺功能亢进症﹑甲状旁腺功能亢进症﹑库兴综合征等者。（4）免疫系统疾病如系统性红斑狼疮等可能长期使用皮质类激素者。（5）既往已确诊骨质疏松症，并已开始药物治疗者。（6）肿瘤患者。（7）有烟酒嗜好者。（8）严重心﹑肾﹑肝等脏器功能不全者。（9）各种原因需长期卧床者。（10）非自然绝经者（如子宫及附件切除术后患者）。

1.2 方法 测量各对象身高（m）﹑体重（kg），记录年龄（岁）﹑绝经年龄（岁）﹑糖尿病病程（年）﹑高血压病患病情况。计算体重指数（BMI）=体重（kg）/身高2（m2）﹑绝经时间（年）。采用双能X线骨密度仪测定第1～4腰椎（L1～L4）﹑股骨颈﹑股骨转子﹑股骨内部﹑股骨Wards三角的骨密度值（BMD，g/cm2）。根据1994年WHO制定的骨质疏松诊断标准：患者骨密度低于同性别人群峰值骨量均值2.5个标准差或以上，或比同性别人群峰值骨量均值减少＞25%诊断为骨质疏松。只要有1个部位达到上诉标准即诊断为骨质疏松。根据T值判定对象是否存在骨质疏松症，其中骨质疏松症共170例（糖尿病人群组100例，健康体检人群组70例），非骨质疏松症共115例（其中糖尿病人群组51例，健康体检人群组64例）。

1.3 观察指标 采集清晨空腹静脉血，采用生化分析仪测定2型糖尿病患者谷丙转氨酶（ALT）﹑谷草转氨酶（AST）﹑碱性磷酸酶（AKP）﹑肌酐（Cr）﹑尿酸（UA）﹑同型半胱氨酸（Hcy）﹑甘油三酯（TG）﹑总胆固醇（TC）﹑低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）﹑高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）﹑钙﹑磷﹑镁。并测定甲状旁腺激素（PTH）﹑25- 羟维生素 D［25（0H）D］﹑糖化血红蛋白（HbA1C）﹑促甲状腺激素（TSH）﹑游离甲状腺素（FT4）﹑游离三碘甲原氨酸（FT3）。测定空腹血糖（FBG）﹑胰岛素（Fins）﹑C肽（FCP）。采集清晨尿液标本，测定尿微量白蛋白/尿肌酐比（ACR，mg/g）。留取24h尿液标本，测定24h尿蛋白定量。进行眼底彩照检查判定是否存在糖尿病视网膜病变。进行肌电图检查﹑末梢感觉神经阈值检查，并结合临床症状判定是否存在糖尿病周围神经病。根据美国糖尿病协会（ADA）推荐标准，ACR≥30mg/g判定存在糖尿病肾病。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件。计量资料以（）表示，组间比较采用t检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。采用二元Logistic回归分析﹑直线相关及多元线性回归分析相关影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 糖尿病组与健康体检组的基线资料及骨质疏松患病率比较 见表1。

表1 糖尿病组与健康体检组的基线资料及骨质疏松患病率比较（）

表1 糖尿病组与健康体检组的基线资料及骨质疏松患病率比较（）

间（年）BMI（kg/m2）骨质疏松（n）组别 n 年龄（岁） 绝经时 骨质疏松患病率（%）糖尿病组 151 65.81±10.38915.86±11.170 24.12±3.879 100 66.67健康体检组 134 63.96±7.608 14.10±10.506 24.19±3.682 70 52.23 P值 0.084 0.1744 0.873 0.016

2.2 糖尿病患者骨质疏松组与非骨质疏松组基线资料比较 见表2。

表2 糖尿病患者骨质疏松组与非骨质疏松组基线资料比较（）

表2 糖尿病患者骨质疏松组与非骨质疏松组基线资料比较（）

组别 n 年龄（岁） 绝经时间（年）糖尿病病程（年） BMI（kg/m2）骨质疏松组 100 68.09±9.623 18.22±11.441 8.653±5.932 23.642±3.834非骨质疏松组 51 61.06±10.876 11.22±9.0731 8.498±6.011 25.053±3.832 P值 0.000079 0.000209 0.880 0.034

2.3 糖尿病患者骨质疏松组与非骨质疏松组临床资料比较 见表3。

表3 糖尿病患者骨质疏松组与非骨质疏松组临床资料比较（）

表3 糖尿病患者骨质疏松组与非骨质疏松组临床资料比较（）

骨质疏松组 非骨质疏松组 t值 P值尿素（mmol/L） 6.20±2.332 5.28±1.707 2.522 0.013 Cr（μmol/L） 60.97±30.198 49.10±15.072 3.222 0.002 Hcy（μmol/L） 11.099±4.477 9.118±2.676 3.394 0.001 TG（mmol/L） 1.592±0.748 2.032±1.086 -2.598 0.011 PTH（pg/ml） 42.156±18.297 37.041±17.698 1.643 0.103 25（0H）D（ng/ml） 12.219±6.368 18.380±7.461 -5.301 0.000

2.4 糖尿病患者骨质疏松组与非骨质疏松组微血管并发症患病率比较 见表4。

表4 糖尿病患者骨质疏松组与非骨质疏松组微血管病变患病率比较［n(%)］

2.5 二元Logistic回归分析 以骨质疏松症诊断是否成立为因变量（Y，骨质疏松症=1﹑非骨质疏松症=0），以患者年龄﹑绝经时间﹑BMI﹑糖尿病视网膜病变（视网膜病变=1﹑无视网膜病变=0）﹑糖尿病肾病（肾病=1﹑无肾病=0）﹑尿素﹑肌酐﹑同型半胱氨酸﹑尿微量白蛋白/肌酐﹑25羟-维生素D﹑尿酸﹑甘油三酯为自变量，进行二元Lgistic回归分析。结果表明，Hcy（回归系数 b=0.161，P=0.031）﹑TG（b=-0.651，P=0.010）﹑25羟 -维生素 D（b=-0.126，P=0.00012）﹑绝 经 时 间（b=0.059，P=0.013）﹑BMI（b=-0.093，P=0.109）﹑年龄（b=0.018，P=0.706）。其余各因素未进入回归方程。

2.6 糖尿病患者血浆同型半胱氨酸等可能影响因素与各部位骨密度值相关分析 直线相关分析表明：（1）年龄﹑绝经时间与除L2外其他部位骨密度均呈负相关（P＜0.05）。（2）糖尿病病程仅与 Wards区骨密度呈负相关（P＜0.05），。（3）BMI与 L1～4﹑股骨颈﹑内部﹑转子部位骨密度呈正相关（P＜0.05），与Wards区无显著相关（P＞0.05）。（4）血浆Hcy水平与L1﹑L3﹑股骨颈﹑转子﹑内部﹑Wards区骨密度呈负相关（P＜0.01），与L2﹑L4部位骨密度不存在相关性（P＞0.05）。（5）血浆甘油三酯与L1﹑L3﹑L4骨密度存在正相关（P＜0.01），与L2﹑髋关节各部位不存在相关性（P＞0.05）。（6）25（0H）D3与所有部位骨密度均存在显著正相关（P＜0.01）。（7）尿素﹑肌酐主要与髋关节各部位骨密度呈负相关，P＜0.01；与腰椎骨密度无显著相关性，P＞0.05。（8）ACR仅与股骨内部存在显著负相关，P＜0.01。（9）糖代谢相关指标（FBG﹑FCP﹑FINS﹑HBA1C）与各部位骨密度不存在显著相关性（P＞0.05）。

2.7 糖尿病患者不同部位骨密度相关因素的多元回归分析 以各部位骨密度为因变量Y，以上述与骨密度存在显著相关的影响因素如年龄﹑糖尿病病程﹑绝经 时 间﹑BMI﹑Hcy﹑TG﹑25（0H）D3﹑Cr﹑ 尿 素﹑ACR为自变量，建立线性回归方程。其中，Cr﹑尿素﹑ACR未进入回归方程，提示在控制其他变量后Cr﹑尿素﹑ACR与骨密度的相关性消失。多元回归提示在控制其他变量后：（1）BMI与腰椎﹑除Wards外股骨各部位骨密度仍存在显著正相关，提示肥胖体型可能为骨质疏松症的独立保护因素。（2）绝经时间与腰椎（L1﹑L3﹑L4）及股骨转子骨密度存在显著负相关，绝经时间越长，腰椎骨密度越低。（3）年龄与股骨颈﹑内部﹑Wards部位骨密度显示出显著负相关，提示随着年龄的增长，骨量丢失越明显。（4）VitD与各部位骨密度均存在显著正相关。（5）Hcy与腰椎（L1﹑L3）﹑股骨颈﹑股骨转子﹑内部及Wards区骨密度存在显著负相关，提示高Hcy可能为骨质疏松的独立危险因素。（6）TG仅与腰椎（L1﹑L3﹑L4）存在显著正相关；以上均存在统计学差异（P＜0.05）。

3 讨论

本资料结果显示，绝经时间越长﹑年龄越大，其骨密度越低，骨质疏松患病风险越大，绝经时间的长短对腰椎的骨密度影响较下肢股骨影响更大，而年龄主要影响下肢股骨部位骨密度。绝经时间的影响比年龄更显著，绝经时间是糖尿病合并骨质疏松症的危险因素。其机制可能为，绝经后雌激素水平下降使1，25-双羟维生素D3的生成与活性降低，导致钙吸收减少以及雌激素缺乏可增强骨对PTH的敏感性，使骨吸收增多，并直接抑制成骨细胞活性，骨形成不足﹑骨吸收增加，骨密度降低。体重指数与骨质疏松的患病风险呈负相关，与骨密度呈正相关，提示瘦长身材的人群更容易出现低骨密度。因此推测长期血糖控制不佳导致体重减轻﹑消瘦，可能是部分糖尿病患者低骨密度﹑甚至发生骨质疏松症的原因之一。

在糖代谢方面，有学者认为，长期血糖控制不佳可引起渗透性利尿，大量钙﹑磷﹑镁经尿液排出，血钙不足，刺激PTH分泌增多导致骨吸收增强［3-4］，骨密度降低，骨质疏松患病风险增高。此外，长期高血糖状态还可以使糖基化终末产物（AGEs）堆积，骨蛋白及骨细胞分化减少，骨胶原连接受阻，骨的质量降低﹑脆性增加，导致骨质疏松。本资料未发现糖代谢指标与骨质疏松症及骨密度之间的相关性，可能是因为选择的糖代谢指标与骨密度变化存在时效性差异。

2型糖尿病出现微血管病变后，可影响骨组织的血管分布，增加毛细血管通透性，使局部组织供血供氧不足，影响骨骼重建，增加骨质疏松风险。也有学者认为，糖尿病视网膜病变导致视力下降﹑失明，周围神经病变导致肢体活动障碍等，这些原因均使患者活动受限，户外运动减少，活性维生素D合成减少以及骨骼负重减少，骨质疏松及骨折风险增加。本资料骨质疏松组的视网膜病变﹑肾病﹑周围神经病变患病率均较非骨质疏松组高，且χ2检验显示前两者患病率存在统计学差异。但当引入二元Lgistic回归分析控制其他影响因素后，微血管并发症却未能进入回归方程。提示在排除绝经时间﹑年龄﹑病程等影响因素后，微血管并发症与骨质疏松症的相关性不大，糖尿病微血管并发症作为糖尿病患者发生骨质疏松症的独立危险因素有待进一步证实。

维生素D与糖代谢﹑骨代谢密切相关，绝经后2型糖尿病患者由于存在胰岛素绝对或相对不足﹑长期高血糖﹑低BMI﹑糖尿病肾病等因素，机体钙磷代谢紊乱，1，25-（OH）2D3合成减少，肠钙吸收减少，骨密度下降，导致骨质疏松。通过补充维生素D，可减低骨质疏松症及骨质疏松相关性骨折的风险。高Hcy可能为低骨密度及骨质疏松症发生的独立危险因素［5］。Hcy为含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物。高Hcy的形成与遗传因素及营养因素有关，包括B组维生素比如叶酸﹑维生素B12的缺乏等。绝经后2型糖尿病患者，常伴有B组维生素的缺乏，可能为其Hcy升高的原因之一。

关于血脂与骨密度﹑骨质疏松症的相关性目前尚无定论。本资料结果显示，绝经后2型糖尿病患者，在调整年龄﹑绝经年限﹑BMI﹑Hcy等可能影响因素后，除TG与腰椎（L1﹑L3﹑L4）部位骨密度仍呈显著正相关外，LDL-C﹑TC﹑HDL-C与骨密度之间无明显相关，甘油三酯与骨质疏松症的患病风险可能呈负相关。以往的研究表明糖尿病与心血管疾病﹑心血管疾病与骨质疏松症之间存在密切联系，高脂血症被认为是糖尿病相关心血管疾病危险因素。这些联系之间的机制是否与血脂和骨密度之间的相关性有关，尚不明确。

［1］ WHO Scientific Group．World Health Organization．Assessment of Osteoporosis at the Primary Health Carelevel．2007．

［2］ Kurra S,Fink DA,Siris ES．Osteoporosis-associated fracture and diabetes．Endocrinol Metab Clin North Am,2014,43(1):23．

［3］ Rakel A,Sheehy O,Rahme E,et al．Osteoporosis among patients with type 1 and type 2 diabetes．Diabetes Metab,2008,34(3):193．

［4］ Mascitelli L,Pezzetta F．Diabetes and osteoporosis fractures．CMAJ,2007,117(11):1391．

［5］ Blouin S,Thaler HW,Korninger C,et al．Bone matrix quality and plasma homocysteine levels．Bone,2009,44:959-964．