福辛普利联合美托洛尔对心力衰竭病人心脏重构及神经内分泌激素的影响

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心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段，发病率和死亡率较高。目前，临床治疗心力衰竭无特殊有效手段，以改善临床症状为主，防止和延缓心脏重构的进展[1]。有研究显示，正性肌力药、利尿剂及血管扩张药等传统心力衰竭治疗药物作用单一，改善临床症状同时可能导致神经内分泌激素的异常激活，使病情恶化[2]。近年来，大量研究证实β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等神经内分泌拮抗剂对减轻症状、增加运动耐量及改善生存率具有明显效果[3-4]，但二者联合能否进一步提高其临床疗效缺乏足够证据。本研究采用福辛普利联合美托洛尔治疗心力衰竭，分析其对心脏重构及神经内分泌激素的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2014年1月—2016年9月我院收治的慢性心力衰竭病人192例。入组标准：①均明确诊断，美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能Ⅱ级～Ⅳ级，伴有神经内分泌紊乱；②近3个月内未接受过β-受体阻滞剂、ACEI治疗，且无药物过敏史；③排除恶性肿瘤、呼吸衰竭、严重感染及肝肾功能异常者。男104例，女88例；年龄42岁～78岁(61.7岁±5.7岁)；病程1年～11年(6.2年±1.7年)；基础疾病：高血压74例，冠心病50例，风湿性心脏病38例，扩张型心肌病22例，其他8例；心功能分级：Ⅱ级31例，Ⅲ级107例，Ⅳ级54例。将所有病人随机分为福辛普利组、美托洛尔组和福辛普利联合美托洛尔组(联合组)，各64例。3组病人性别、年龄、病程及心功能分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 所有病人入院接受常规检查后，均给予洋地黄、利尿剂及硝酸盐类等药物进行对症治疗。病情稳定后，福辛普利组给予福辛普利(浙江华海药业股份有限公司；批号：国药准字H20064148)每日5 mg，若无不良反应逐渐增加剂量，最大剂量不超过每日40 mg；美托洛尔组给予美托洛尔(商品名：倍他乐克，阿斯利康制药有限公司，批号：0803015)每日25 mg，每日2次口服，治疗1周～2周根据心功能状态逐步递增剂量，最大剂量为每日100 mg，或增至个体最大耐受剂量。联合组为福辛普利、美托洛尔两药合用，服用方法同上。所有病人均连续治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 心功能测定 采用日本Philips iE33型多普勒彩色超声诊断仪，探头频率为2 MHz～4 MHz，分别于治疗前后进行心脏彩超检查，测量左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)等左心室结构指标，同时取心尖四腔心切面；采用改良Simpson单平面法测量左室射血分数(LVEF)，正常值范围为55%～75%。

1.3.2 神经内分泌激素检测 所有研究对象分别于治疗前后抽取肘正中静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min，分离血浆，-70 ℃冰箱保存备检。采用放射免疫分析法检测血浆肾素(PRA)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、内皮素(ET)水平。

1.3.3 不良反应 观察并记录所有病人治疗期间的主要不良心血管事件(MACE)、恶心呕吐、头晕、轻度皮疹等不良反应。

2 结 果

2.1 3组病人治疗前后左心室结构及功能比较 治疗前，3组LVESD、LVEDD、LVEF比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后3组病人各指标均显著改善，且联合组均优于福辛普利组、美托洛尔组，差异均有统计学意义(P<0.05)；福辛普利组与美托洛尔组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

组别n时间LVESD(mm)LVEDD(mm)LVEF(%)福辛普利组64治疗前42.56±3.5458.02±6.6135.15±7.30治疗后37.23±2.161)2)53.23±5.081)2)39.17±5.841)2)美托洛尔组64治疗前42.06±3.8857.53±6.0135.14±7.52治疗后38.12±2.571)2)52.24±5.431)2)40.07±6.911)2)联合组 64治疗前42.16±3.7557.55±6.1835.27±7.39治疗后35.82±1.221)48.96±5.601)47.53±5.461) 与同组治疗前比较,1)P<0.05;与联合组治疗后比较,2)P<0.05。

2.2 3组病人血浆神经内分泌激素水平比较 治疗后，3组病人血浆PRA、AngⅡ、ALD、ET水平均明显降低，但联合组各指标下降程度显著大于福辛普利组、美托洛尔组，差异有统计学意义(P<0.05)。福辛普利组与美托洛尔组血浆神经内分泌激素比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

组别n时间PRA[ng/(mL·h)]AngⅡ(pg/mL)ALD(pg/mL)ET(pg/mL)福辛普利组64治疗前7.03±1.3283.04±12.20178.04±41.1453.92±9.75治疗后6.04±0.741)2)68.28±10.181)2)160.12±33.651)2)41.64±13.041)2)美托洛尔组64治疗前7.28±1.2984.46±11.70173.63±45.4355.16±10.47治疗后6.14±0.941)2)70.91±9.531)2)157.94±30.761)2)40.69±12.031)2)联合组 64治疗前7.11±1.3686.84±12.39180.93±42.4353.19±10.16治疗后4.39±0.571)42.21±8.141)130.06±30.131)33.79±10.031) 与同组治疗前比较,1)P<0.05;与联合组治疗后比较,2)P<0.05。

2.3 3组不良反应比较 治疗期间3组病人均未出现肝、肾功能及电解质明显变化。美托洛尔组3例出现MACE，联合组4例出现MACE，主要发生在增加剂量期间，减量处理后缓解。3组MACE、恶心呕吐、轻度皮疹、头晕发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 3组不良反应发生率比较 例(%)

3 讨 论

心脏重构作为心力衰竭发生、发展的基本分子机制已达成共识，主要表现为心室壁肥厚、心室扩大[5]。有研究发现，神经内分泌系统的激活是心力衰竭发病过程的重要病理生理基础，交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活与其病情进展关系密切[6]。心力衰竭病人的心脏无法为机体提供足够血液，无法满足组织代谢的营养需求，诱发多种细胞因子及内源性神经内分泌因子激活，出现心肌重构、心肌损伤、心功能恶化等并发症。因此，心力衰竭的治疗方法从改善血流动力学方面逐渐转变为拮抗神经内分泌的激活、逆转或改善心室重构及改善生活质量[7]。

β受体阻滞剂、ACEI均为常用的神经内分泌拮抗剂，目前广泛用于心功能不全等疾病的治疗。ACEI通过降低外周及中枢AngⅡ活性及交感活性，抑制儿茶酚胺的释放及交感神经兴奋性，扩张血管，排钠利尿，达到降低血管阻力、增加心排血量的目的。ACEI可抑制心肌纤维化，提高血管及心肌顺应性，逆转心肌重构[8]。美托洛尔对心力衰竭的治疗机制主要包括：降低外周循环阻力，减少耗氧，降低心脏后负荷；阻断交感神经的过度激活，减少儿茶酚胺释放和效应；降低心率，改善左心室舒张功能，提高心肌收缩力[9]。

本研究结果显示，应用β受体阻滞剂、ACEI治疗后，病人LVESD、LVEDD、LVEF均显著改善，但联合组各项指标的改善效果更显著。可见，虽然两药治疗心力衰竭的作用机制不同，但均可针对其发生、发展机制干预心脏重构，二者在治疗上具有协同和叠加效应。有研究结果显示，在ACEI治疗基础上加用β受体阻滞剂可使心力衰竭病人的死亡危险降低34%以上[10]。

本研究结果发现，3组病人血浆PRA、AngⅡ、ALD、ET水平治疗后均明显降低，且联合组各项指标下降程度显著；福辛普利组与美托洛尔组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。提示ACEI、β受体阻滞剂抑制交感神经活性，保护内皮功能方面可发挥基本同等效应，说明同时抑制交感神经系统和RAAS系统治疗心力衰竭可获得较大益处。有研究显示，联合应用福辛普利和美托洛尔可减少心肌局部AngⅡ释放，进一步降低AngⅡ与ET水平[11]。

综上所述，福辛普利联合美托洛尔治疗心力衰竭可有效改善临床症状，逆转心脏重构，改善心功能，调节神经内分泌激素水平，且未增加不良反应。但由于本研究样本量有限，治疗时间较短，其远期疗效及对病人预后的影响需要大样本的前瞻性研究予以验证。

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